Effect van ijzergebrek op HbA1c

Samenvatting

Bakker SM, Hart B. Effect van ijzergebrek op HbA1c. Huisarts Wet 2017;60(3):132-4.

In deze klinische les beschrijven we twee patiënten met diabetes mellitus type 2 bij wie ijzergebreksanemie effect heeft op het HbA1c. Bij de eerste patiënt daalt het HbA1c door het gebruik van ijzersuppletie. Dit fenomeen staat beschreven in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Het wordt verklaard door de komst van meer jonge cellen en daardoor een gemiddeld kortere leeftijd van de erytrocyten. Bij de tweede patiënt stijgt het HbA1c door de aanwezigheid van ijzergebreksanemie. De gedachte is dat erytrocyten door ijzergebreksanemie langer in het bloed circuleren en zodoende langer glucose aan zich kunnen binden. Er zijn onderzoeken beschreven waarbij het HbA1c hoger is bij patiënten met ijzergebreksanemie dan bij patiënten zonder ijzergebreksanemie. Het gemiddelde HbA1c in de onderzoeken is laag omdat de onderzochte groepen uit zowel patiënten met, als patiënten zonder diabetes bestaan. Het is onduidelijk hoe sterk een laag Hb een al hoger HbA1c laat stijgen. Bij diabetespatiënten met een bekende ijzergebreksanemie moet de huisarts bedacht zijn op een misleidend verhoogd HbA1c. Het HbA1c is alleen betrouwbaar bij een normaal Hb. Bij een onverklaarde discrepantie tussen nuchter glucose en HbA1c is ijzergebreksanemie een van de verklaringen. Het is dan goed om het Hb te bepalen. Het is niet aan te bevelen om het Hb bij diabetespatiënten routinematig te bepalen. Wanneer het HbA1c niet betrouwbaar is door ijzergebreksanemie, is een postprandiale glucose of een glucosedagcurve een alternatief voor de glykemische instelling.

De kern

De aanwezigheid van ijzergebrek(sanemie) heeft invloed op de hoogte van het HbA1c.
Het HbA1c komt door ijzergebrek(sanemie) hoger uit dan verwacht op basis van de glucosestatus.
IJzersuppletie maakt het HbA1c tot zes maanden na suppletie juist lager dan verwacht op basis van de glucosestatus.
Het HbA1c is alleen betrouwbaar wanneer er geen afwijkingen in het hemoglobine of in de hemoglobineconcentratie zijn. De huisarts en praktijkondersteuner moeten hierop alert zijn bij een bekende ijzergebreksanemie of suppletie hiervan.
Een onverklaarde discrepantie tussen het HbA1c en het nuchter glucose/de glucosedagcurve kan veroorzaakt worden door ijzergebreksanemie.

Casus A

Patiënt A is een 48-jarige vrouw die sinds drie jaar diabetes mellitus type 2 heeft. Ze gebruikt driemaal daags 500 mg metformine. Bij de jaarcontrole vorig jaar was haar glucose goed ingesteld (HbA1c 53 mmol/l). Nu komt zij weer op jaarcontrole. Haar gewicht en leefstijl, en de dosering van de metformine zijn gelijk gebleven. Toch is haar HbA1c gedaald naar 48 mmol/mol. Het blijkt dat zij sinds een half jaar last heeft van hypermenorroe, met ijzergebreksanemie als gevolg (Hb 6,8 mmol/l, MCV 79). Ze slikt hiervoor sinds twee maanden ferrofumaraat, driemaal daags 200 mg. De ijzergebreksanemie verdwijnt na drie maanden ijzersuppletie en behandeling van de hypermenorroe. Het HbA1c is bij de eerstvolgende kwartaalcontrole iets gestegen (HbA1c 51 mmol/mol).

Casus B

Patiënt B is een 68-jarige man van Turkse afkomst. Hij heeft sinds zes jaar diabetes mellitus. Sinds twee jaar gebruikt hij insuline (basaal-bolusregime) en metformine (2 dd 850 mg). Verder heeft de patiënt hypercholesterolemie, hypertensie, perifeer arterieel vaatlijden en een klein myocardinfarct gehad. De patiënt heeft moeite met de therapietrouw en het aanhouden van een regelmatig dieet. In de loop der jaren is hij eigenlijk nooit helemaal goed ingesteld. De laatste maanden heeft hij ‘de knop omgezet’. Hij houdt zich goed aan zijn dieet en beweegt meer. Zijn gewicht daalt van 116 kg naar 112 kg. Zijn glucosedagcurves tonen een daling van het gemiddelde glucose van 12 mmol/l naar 10 mmol/l. Het HbA1c blijft echter hoog (73 mmol/mol). Vanwege moeheidsklachten en de discrepantie tussen glucosewaarden en HbA1c wordt er uitgebreider bloedonderzoek gedaan. Er blijkt sprake van een milde microcytaire anemie (Hb 7,8 mmol/l, MCV 78), die de patiënt niet eerder had. Uit analyse van de ijzergebreksanemie blijkt dat de patiënt een bloedende poliep in het colon had. Deze wordt verwijderd. Bij de volgende jaarcontrole is er geen sprake meer van anemie. De glucosedagcurves tonen nog steeds gemiddelde waarden van 10 mmol/l en het HbA1c is nu 65 mmol/mol.

Inleiding

Om een goede glykemische instelling te bereiken moet de huisarts volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 zijn beleid bepalen aan de hand van bij voorkeur nuchtere glucosewaarden. Bepaling van het HbA1c gebeurt vooral om te controleren of de beoogde glykemische instelling is behaald of om te beoordelen of het beleid moet worden veranderd, bijvoorbeeld door de patiënt een nieuw oraal geneesmiddel voor te schrijven of met insuline te behandelen.1

HbA1c is geglyceerd hemoglobine. Hemoglobinemoleculen zitten in erytrocyten. De belangrijkste functie van hemoglobine is zuurstoftransport. Hemoglobine bestaat uit twee alfa- en twee bètaketens, waartussen vier heemgroepen zitten waar een ijzerion aan bindt. Zuurstof bindt in de longen aan dat ijzerion in het hemoglobine. Glucose in het bloed bindt aan de bètaketen van het hemoglobine, waardoor HbA1c ontstaat. De binding van glucose aan het hemoglobine vindt plaats zolang de erytrocyten in het bloed circuleren. Eenmaal gebonden laat het glucose niet meer los. Erytrocyten met hemoglobine circuleren 80 tot 120 dagen in het bloed. HbA1c zegt dan ook iets over de glucosestatus van de afgelopen 80 tot 120 dagen (twee tot drie maanden).2

Naast de hoogte van het glucose zijn er andere factoren die de hoogte van het HbA1c beïnvloeden. Ten eerste heeft de levensduur van de erytrocyt effect op de hoogte van het HbA1c. Wanneer de erytrocyten korter in het bloed circuleren dan normaal, is er minder tijd voor het glucose om aan het hemoglobine te binden, waardoor het HbA1c daalt. Hemolyse, door ziekte of medicatie, verkort de levensduur van de erytrocyten en verlaagt daardoor het HbA1c. IJzergebreksanemie kan samenhangen met een verlenging van de levensduur van de erytrocyt of met verandering van het hemoglobinemolecuul. Er zijn aanwijzingen dat inname van ascal, vitamine C, vitamine E en roken het gemak beïnvloedt waarmee glucose aan het hemoglobine kan binden. In welke mate dat gebeurt is nog niet duidelijk.3 4 Ook de aanwezigheid van een hemoglobinevariant als thalassemie verstoort de HbA1c-bepaling. Bij thalassemie is de levensduur van de erytrocyt vaak verkort en de mate van glycering van het hemoglobine anders.5

In beide casus is er sprake van een relatie tussen HbA1c-veranderingen en ijzergebreksanemie. De NHG-Standaard meldt dat HbA1c beïnvloed wordt door een verkorte levensduur van de erytrocyten. Die situatie doet zich onder andere voor bij correctie van ijzergebreksanemie. Door het gebruik van ijzersuppletie zullen er dan veel jonge cellen bijkomen, waardoor het HbA1c daalt.6

In deze klinische les kijken we uitgebreider naar de invloed van ijzergebreksanemie op het HbA1c. Verder gaan we in op de consequenties voor de dagelijkse praktijk.

Epidemiologie

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat er een significante relatie bestaat tussen de hoogte van het HbA1c en ijzergebreksanemie. Zo bleek uit een Amerikaans onderzoek bij ruim 8000 mensen (al dan niet met diabetes) dat mensen met ijzergebreksanemie een hoger HbA1c hadden dan mensen met een anemie zonder ijzergebrek (33 mmol/mol versus 35 mmol/mol, p &lt 0,001). De mensen met diabetes uit dit onderzoek (n = 818) hadden een gemiddeld HbA1c van 59 mmol/l. De groep diabetespatiënten met ijzergebreksanemie had een hoger gemiddeld HbA1c dan de groep diabetespatiënten met een anemie zonder ijzergebrek (63 mmol/l versus 49 mmol/l). Dit verschil was echter niet significant.7 Bij een ander Amerikaans onderzoek bij een kleine 7000 vrouwen bleek dat de vrouwen met ijzergebrek (13,7%) gemiddeld een hoger HbA1c hadden dan de vrouwen zonder ijzergebrek (35 mmol/mol versus 34 mmol/mol, p = 0,002). Bij vrouwen in de vruchtbare levensfase, bij wie de kans op ijzergebreksanemie groter is, gaf ijzergebrek een verschuiving van het HbA1c van 37 mmol/mol tot 37-42 mmol/mol.8 Een klein onderzoek naar het effect van ijzergebreksanemie op het HbA1c heeft een groep mensen met ijzergebreksanemie zonder diabetes (n = 50) vergeleken met een gezonde controlegroep. De HbA1c-waarden bleken significant hoger in de groep met ijzergebreksanemie (60 mmol/mol ± 5,5 versus 37 mmol/mol ± 8,7).9 Japans onderzoek bij premenopausale vrouwen heeft aangetoond dat ijzergebrek een kans geeft op een hoger HbA1c (R = –0,309, p = 0,0014). Ook zou er een verband bestaan tussen erytrocytencelindices en het HbA1c. Bij ijzergebreksanemie zijn de erytrocytencelindices mean corpuscular volume (MCV) en het mean corpuscular hemoglobine (MCH) verlaagd. Dit onderzoek heeft aangetoond dat een lager MCV en MCH samenhangt met een hoger HbA1c. De onderzoekers zien in hun onderzoek dat een daling van elke 1 pg MCH correleert met 0,3 mmol/mol HbA1c-stijging.10 11

Een randomized controlled trial (n = 50) liet bij aanvang van het onderzoek zien dat patiënten met ijzergebrek een significant hoger HbA1c hadden dan de mensen zonder ijzer-gebrek (57 mmol/mol ± 8,7 versus 40 mmol/mol ± 5, p &lt 0,0001). Na drie maanden ijzersuppletie was het gemiddelde HbA1c gedaald naar 44 mmol/mol ± 6,6.12

Een ander onderzoek vergeleek het HbA1c tussen mensen (zonder diabetes) met en zonder ijzergebreksanemie. De ijzergebreksanemiegroep werd onderverdeeld in vier groepen, naar ernst van de anemie. Uit het onderzoek bleek dat het HbA1c hoger is in de groep met ijzergebreksanemie. Deze stijging van het HbA1c is hoger naarmate de anemie ernstiger is. De vier groepen hadden een gemiddeld Hb van 8,4, 7,3, 6,0, 4,1 mmol/l en een HbA1c van respectievelijk 34, 37, 39 en 41 mmol/mol).13

Een Indiaas onderzoek bij patiënten uit een zeer lage sociaal-economische klasse met ernstige ijzergebreksanemie, zonder diabetes (gemiddeld Hb 3,9 mmol/l) laat in tegenstelling tot de andere onderzoeken een lager HbA1c zien in vergelijking met de controlegroep (27 mmol/mol ± 6,6 versus 37 mmol/mol ± 6,6).14

Beschouwing

De meeste onderzoeken wijzen erop dat ijzergebrek een hoger HbA1c geeft dan je op basis van het glucose mag verwachten. IJzersuppletie geeft juist een lager HbA1c. Waarden die beïnvloed worden door ijzergebrek, zoals MCV en MCH, hebben een negatieve correlatie met het HbA1c. Zowel patiënt A als patiënt B heeft diabetes type 2 en ijzergebreksanemie. Bij beiden verandert hierdoor het HbA1c.

Bij patiënt A daalt het HbA1c omdat zij ijzersuppletie krijgt. Hierdoor stijgt de productie van jonge rode bloedcellen, wat een daling van de gemiddelde leeftijd van de erytrocyten veroorzaakt. Het hemoglobine dat in het bloed circuleert heeft minder tijd om te glyceren. Het duurt vaak zes maanden na ijzersuppletie voordat de celindices normaliseren en het HbA1c weer betrouwbaar is.12

Patiënt B heeft een milde ijzergebreksanemie en misschien een hoger HbA1c dan verwacht. Er zijn aanwijzingen dat de levensduur van de erytrocyten toeneemt bij langer bestaande ijzergebreksanemie.15 Het hemoglobine staat zo langer onder invloed van glucose, waardoor het HbA1c hoger wordt. Bij ijzergebreksanemie is het HbA1c dus geen goede afspiegeling van de glucosestatus van de afgelopen twee tot drie maanden.

De eerdergenoemde onderzoeken betroffen patiënten met en zonder diabetes, waardoor er steeds sprake was van een gemiddeld laag HbA1c. Het is niet bekend hoe sterk een laag Hb, lage MCH of MCV een hoger HbA1c, zoals die aanwezig is in een diabetespopulatie, laat stijgen. De stijging van het HbA1c door ijzergebreksanemie bij diabetespatiënten in de onderzoeken is dusdanig groot dat het de keuze in behandeling ten onrechte kan beïnvloeden. De verwachte toename van obesitas in de toekomst en de aandacht voor vroegtijdige opsporing van diabetes maken dat de incidentie en prevalentie van premenopauzale vrouwen met diabetes zullen toenemen. Deze groep heeft een hogere kans op ijzergebreksanemie en ijzergebrek.

Een alternatieve bepaling voor het HbA1c is het geglyceerd albumine. Deze bepaling staat niet onder invloed van ijzergebreksanemie.10 Deze bepaling is echter lang niet in alle laboratoria uit te voeren en zijn er geen goede handvatten voor de dagelijkse praktijk. Wanneer het HbA1c onbetrouwbaar is, is de postprandiale glucose of een dagcurve het beste alternatief.

Conclusie

IJzergebrek en ijzergebreksanemie hebben invloed op het HbA1c. De precieze relatie is nog onduidelijk, maar het lijkt erop dat het HbA1c hoger uitvalt wanneer er sprake is van ijzergebrek(sanemie). Het HbA1c is alleen betrouwbaar wanneer het hemoglobine en de hemoglobineconcentratie normaal zijn. Bij mensen met diabetes met een bekende ijzergebreksanemie moet de huisarts bedacht zijn op een misleidend verhoogd HbA1c. Een laag Hb kan een van de verklaringen zijn voor een discrepantie tussen nuchter glucose en het HbA1c. Het is aan te raden om in zo’n geval het Hb te bepalen. IJzersuppletie verlaagt het HbA1c tot zes maanden na de start van de behandeling. Het is niet aan te bevelen om het Hb routinematig te bepalen bij mensen met diabetes.

Literatuur

1.↲Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.
2.↲Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Correlation of glucose regulation and hemoglobin A1c in diabetes mellitus. N Engl J Med 1976;295:417-20.
3.↲Gulliford MC, Ukoumunne OC. Determinants of glycated haemoglobin in the general population: associations with diet, alcohol and cigarette smoking. Eur J Clin Nutr 2001;55:615-23.
4.↲Camargo JL, Stifft J, Gross JL. The effect of aspirin and vitamins C and E on HbA1c assays. Clin Chim Acta 2006;372:206-9.
5.↲Little R, Roberts W. A review of variant hemoglobins interfering with hemoglobin A1c measurement. J diabetes Sci Technol 2009;3:446-51.
6.↲Tack CJ, Lutterman JA. Problemen bij de interpretatie van het percentage geglyceerd hemoglobine bij patiënten met diabetes mellitus. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2289-92.
7.↲Ford ES, Cowie CC, Li C, Handelsman Y, Bloomgarden ZT. Iron-deficiency anemia, non-iron-deficiency anemia and HbA1c among adults in the US. J Diabetes 2011;3:67-73.
8.↲Kim C, Bullard KM, Herman WH, Beckles GL. Association between iron deficiency and A1C levels among adults without diabetes in the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. Diabetes Care 2010;33:780-5.
9.↲Shanthi B, Revathy C, Devi AJM, Subhashree. Effect of iron deficiency on glycation of haemoglobin in nondiabetics. J Clin Diagn Res 2013;7:15-7.
10.↲↲Koga M, Saito H, Mukai M, Matsumoto S, Kasayama S. Influence of iron metabolism indices on glycated haemoglobin but not glycated albumin levels in premenopausal women. Acta Diabetol 2010;47(Suppl 1):65-9.
11.↲Koga M, Morita S, Saito H, Mukai M, Kasayama S. Association of erythrocyte indices with glycated haemoglobin in pre-menopausal women. Diabet Med 2007;24:843-7.
12.↲↲Coban E, Ozdogan M, Timuragaoglu A. Effect of iron deficiency anemia on the levels of hemoglobin A1c in nondiabetic patients. Acta Haematol 2004;112:126-8.
13.↲Silva JF, Pimentel AL, Camargo JL. Effect of iron deficiency anaemia on HbA1c levels is dependent on the degree of anaemia. Clin Biochem 2015;49:117-20.
14.↲Sinha N, Mishra TK, Singh T, Gupta N. Effect of iron deficiency anemia on hemoglobin A1c levels. Ann Lab Med 2012;32:17.
15.↲Higgins JM, Mahadevan L. Physiological and pathological population dynamics of circulating human red blood cells. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:20587-92.

Reacties

Er zijn nog geen reacties.