Maagbescherming bij vaatbescherming?

Inleiding

Atherotrombotische vaatbeschadigingen van het coronaire, cerebrale en perifere vaatstelsel hebben een gemeenschappelijke achtergrond en zijn de voornaamste oorzaak van sterfte en invaliditeit in de wereld.1 Trombocyten spelen een centrale rol bij het ontstaan van cardiovasculaire atherotrombose. Bij patiënten met een vasculair risicoprofiel vermindert een lage dosis acetylsalicylzuur (ASA) de kans op ischemische vaatcomplicaties door remming van de trombocytenaggregatie.2 Ook clopidogrel remt de trombocytenaggregatie, maar via een ander mechanisme. Dit middel beschermt symptomatische patiënten beter dan ASA tegen het gecombineerde risico van CVA, myocardinfarct en vasculaire sterfte.3

Op grond van het omvangrijke onderzoek CAPRIE (n=19.185) leek de keuze tussen ASA en clopidogrel voor de preventie van vaatschade betrekkelijk eenvoudig. Het laatste middel beschermt immers significant beter (8,7%) dan ASA tegen CVA, myocardinfarct of vasculaire sterfte. In de laatste jaren is echter uitvoerig bediscussieerd of de farmacotherapeutische voordelen van clopidogrel onder alle omstandigheden gelden en opwegen tegen de hogere kosten van dit middel. Momenteel wordt de meest geschikte preventieve behandeling vastgesteld op grond van het cardiovasculaire risicoprofiel. De Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVC) gebruikt hiervoor een scoresysteem met als parameters geslacht, leeftijd, cholesterol, bloeddruk en rookgewoonte.4 Patiënten met een vasculair risicoprofiel krijgen over het algemeen het advies voor levenslange behandeling met ASA-monotherapie, eventueel met een statine. Voor patiënten met instabiele angina pectoris, een acuut coronair syndroom met of zonder ST-segmentelevatie is echter aangetoond dat de combinatie van clopidogrel met ASA beter is dan monotherapie.56 Op grond van deze onderzoeken stelt het ministerie van VWS de volgende voorwaarden aan de vergoeding van clopidogrel voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties:7

• Na een myocardinfarct, CVA of perifere arteriële aandoening die niet met ASA behandeld kan worden vanwege overgevoeligheid of een andere absolute contra-indicatie voor ASA.
• Voor de behandeling van een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging in combinatie met ASA als standaardbehandeling.

Cardiologen wezen onlangs op het belang van de combinatie ASA met clopidogrel bij percutane coronaire interventie (katheterisatie waarbij in 80% van de gevallen een stent geplaatst wordt).8 Men onderscheidt stentplaatsing voor stabiel coronairlijden (minimaal 30 dagen clopidogrel) en voor een acuut coronair syndroom met of zonder ST-segmentelevatie (minimaal 1 jaar clopidogrel). De NVVC stuurde in augustus 2006 een brandbrief naar VWS met het verzoek om, op basis van evidence-based medicine, clopidogrel ten minste 12 maanden te vergoeden voor de niet-geregistreerde indicatie stentplaatsing bij acuut en niet-acuut coronairlijden. De minister heeft het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) verzocht hierover een uitspraak te doen.9

Is de combinatie van ASA en clopidogrel altijd zinvol?

De combinatie ASA en clopidogrel na coronaire interventie bij instabiele angina pectoris en myocardinfarct met of zonder ST-segmentelevatie geeft goede resultaten. Daardoor is de vraag gerezen of deze combinatie wellicht ook bij andere patiënten superieur zou zijn aan monotherapie met ASA. Dit heeft geleid tot het omvangrijke CHARISMA-onderzoek,10 een internationaal multicenter-onderzoek waaraan 15.603 patiënten meewerkten. Zij hadden een aantoonbare atherotrombotische ziekte (coronair, cerebraal of perifeer) of meerdere risicofactoren hiervoor. Men onderzocht hoe effectief de combinatie van ASA en clopidogrel is. Alle deelnemers werden behandeld met een lage dosis ASA (75-162 mg) en gerandomiseerd voor een combinatie met clopidogrel (75 mg) of voor een placebo. Het primaire eindpunt was reductie van myocardinfarct, CVA of cardiovasculair overlijden. Na gemiddeld 28 maanden bleek geen significant verschil aantoonbaar tussen de clopidogrelgroep (events 6,8 %) en de placebogroep (events 7,3%; p=0,22). Het tweede eindpunt, ziekenhuisopname voor een ischemische gebeurtenis, toonde een klein significant voordeel voor clopidogrel (16,7 vs 19,9%; p=0,04). Van doorslaggevend belang waren echter de onverwachte tendens tot meer bloedingen (1,7 vs 1,3%; p=0,09) en de significant hogere mortaliteit bij ASA in combinatie met clopidogrel in vergelijking met placebo (3,9 vs 2,2%; p=0,01). Ondanks verschillen tussen de subgroepen is de algemene opvatting dat de combinatie van ASA en clopidogrel niet als profylaxe moet worden voorgeschreven aan asymptomatische patiënten met een vasculair risicoprofiel of stabiele cardiovasculaire ziekte.11 Bij hen wordt monotherapie met een van de middelen aanbevolen. Wanneer combinatietherapie van ASA en clopidogrel noodzakelijk is, lijkt preventieve maagbescherming wenselijk.

Complicaties van antitrombotische therapie

Gezien de vele voordelen ligt behandeling met trombocytenaggregatieremmers van alle patiënten met een vasculair risico voor de hand. Helaas kleven er ook nogal wat nadelen aan deze behandeling. ASA hoort bij de categorie NSAID’s. Van deze groep medicijnen is bekend dat ze afhankelijk van dosis en soort veel gastro-intestinale, pulmonale en nefrologische problemen kunnen geven.12 Dit artikel behandelt de gastro-intestinale complicaties die ASA en clopidogrel kunnen veroorzaken.

Bij de beoordeling van bijwerkingen van trombocytenaggregatieremmers onderscheiden we:

• algemene gastro-intestinale klachten en symptomen;
• ernstige complicaties als bloedingen, perforaties en mortaliteit.

Het reeds geciteerde CAPRIE-onderzoek omvat een groot aantal patiënten met een recent CVA, myocardinfarct of perifere vasculaire schade (n=19.185) en geeft daardoor een goed beeld van de omvang van deze bijwerkingen voor zowel ASA als clopidogrel.3 De verschillende bijwerkingen voor ASA en clopidogrel zijn weergegeven in tabel 1. Patiënten die clopidogrel gebruikten, hadden significant minder last van gastro-intestinale symptomatische bijwerkingen of ulcera (27,14% vs 29,82; p &lt 0,001) en van bloedingen in de tractus digestivus (1,99 vs 2,66 %; p &lt 0,002). Concluderend kan men stellen dat bij behandeling met trombocytenaggregatieremmers de kans op symptomatische gastro-intestinale bijwerkingen met 25 tot 30% substantieel is, en dat de kans op grote complicaties voor de individuele patiënt met 2 tot 3% beperkt is. Hierbij kunnen we wel een kanttekening maken. Door de ernst van de complicaties en het grote aantal, vooral oudere patiënten dat behandeld wordt, is de morbiditeit voor de populatie als geheel toch zeer aanzienlijk. De risicofactoren voor een verhoogde kans op maagbloeding worden samengevat in tabel 2. De patiënt kan ook zelf zijn risico inschatten met het SCORE-systeem (Stanford Calculator of Risk for Events). In tabel 3 zien we 6 eenvoudige vragen die, afhankelijk van de antwoorden, een aantal punten opleveren. Bij meer dan 11 punten is maagbescherming aan te bevelen. Bij 16 punten of meer is er een indicatie voor maagbescherming.13

Waarom (recidief)bloedingen bij clopidogrel?

Door het significant lagere aantal bloedingen in het CAPRIE-onderzoek is het beeld ontstaan dat clopidogrel een maagvriendelijk middel is waarbij maagbloedingen weinig voorkomen. Nadere beschouwing laat echter zien dat clopidogrel slechts 25% minder maagbloedingen geeft dan ASA (1,99 vs 2,66%). Dit stelt ons voor de vraag: Waarom komen er bij clopidogrel eigenlijk maagbloedingen voor? Essentieel voor het antwoord is inzicht in de werking van NSAID’s en clopidogrel. Reguliere NSAID’s remmen de enzymen cyclo-oxygenase I en II. In de trombocyt leidt de reductie van COX-2-activiteit door afname van PGI₂ tot verminderde plaatjesaggregatie. In de maagmucosa kan de remming van COX-1 door afname van PGE₂ binnen 24 uur leiden tot erosies of ulcera in maag en duodenum. Clopidogrel heeft geen remmend effect op de cyclo-oxygenase-enzymen. Waardoor ontstaat dan de verhoogde ulcusvorming? Men denkt niet dat clopidogrel actief ulcera veroorzaakt, maar dat de zogenaamde background ulcera slechter genezen. Iedere maand krijgt 2% van de mensen die geen NSAID’s gebruiken en bij wie geen H. pylori is aangetoond, toch spontaan ulcera in de maag.14 De oorzaak van deze background ulcera is onbekend. Maar op theoretische argumenten zou men aan clopidogrel een remmende invloed op de genezing van deze ulcera kunnen toeschrijven.15 Clopidogrel blokkeert irreversibel de ADP P2Y₁₂-receptor in de trombocyt. Dit remt de trombocytenaggregatie. De verminderde aggregatie leidt mogelijk secundair tot minder angiogenese en hierdoor ook tot een verminderde wondgenezing – in dit geval van het ulcus. Een vergelijkbaar voorbeeld van verminderde genezing van maagulcera wordt gezien bij experimentele trombocytopenie in dieren.16 En men veronderstelt eenzelfde mechanisme bij de nieuwe chemotherapeutische, monoklonale antilichamen tegen endotheliale vasculaire growth factor. Hier blijken maagdarmbloedingen een beruchte bijwerking te zijn.17 De manifeste ulcera in maag of duodenum bij het gebruik van clopidogrel zouden dus kunnen ontstaan door een geremde wondgenezing van asymptomatische background ulcera. Met deze hypothese kunnen we ook verklaren waarom maagulcera veel sneller ontstaan door NSAID’s dan door clopidogrel. In een groep van 36 gezonde vrijwilligers had 67% van de NSAID-gebruikers na 8 dagen erosies of ulcera, terwijl dit slechts bij 11% van de clopidogrelgebruikers het geval was.18

Discussie

Clopidogrel heeft geen invloed op het cyclo-oxygenasesysteem en veroorzaakt minder gastro-intestinale complicaties dan ASA. Daarom zag men dit middel tot voor kort als ‘veilig’, met weinig risico op maagbloedingen. Bij nadere beschouwing blijkt echter ook clopidogrel een substantiële kans op maagbloedingen te geven. De hypothetische verklaring hiervoor wordt gezocht in een vertraagde genezing van stille background ulcera. In het licht hiervan zijn de resultaten van het veelbesproken en geciteerde artikel van Chan niet opzienbarend.19 Het beschrijft een onderzoek naar de kans op een recidief bij 320 patiënten met een recente ASA-bloeding. Patiënten die ASA met omeprazol gebruiken, hebben 0,7% kans op een recidief binnen een jaar, voor clopidogrel met een placebo is dat 8,6% (p=0,001). Al vóór dit onderzoek was bekend dat de kans op een recidiefbloeding binnen het jaar voor ASA 15% is, en voor clopidogrel 12%.2021 De conclusie van Chan en de Nederlandse commentatoren wekt wel verwondering. Zij stellen dat patiënten met gastro-intestinale problemen geen clopidogrel meer moeten krijgen.22 De juiste conclusie moet zijn: patiënten met een verhoogd risicoprofiel voor maagbloedingen moeten zowel bij ASA als bij clopidogrel maagbescherming met een protonpompremmer gebruiken. Clopidogrel wordt niet voorgeschreven om de kans op maagbloedingen te verminderen, maar om beter te beschermen tegen cardiovasculaire complicaties.

Conclusie

Het leidt geen twijfel dat primaire preventie van cardiovasculaire vaatschade zinvol is. Op grond van de door de NVVC opgestelde risico-inschatting zal de arts meestal kiezen voor levenslange behandeling met ASA. Patiënten die dit middel niet verdragen door gastro-intestinale bijwerkingen (overgevoeligheid, dyspepsie, intolerantie, allergie of een andere absolute contra-indicatie) hebben een indicatie voor clopidogrel. Dit middel wordt voor deze indicatie dan ook vergoed. Bij beide middelen geldt een indicatie voor maagbescherming met een protonpompremmer als de patiënt een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen heeft (tabel 2 en 3). De noodzaak van maagbescherming bij clopidogrel is een relatief nieuw inzicht. Het middel is lange tijd gezien als maagvriendelijk voor alle patiënten omdat het geen invloed heeft op het cyclo-oxygenasesysteem. Het is onjuist om te concluderen dat er voor clopidogrel bij gastro-intestinale complicaties geen indicatie meer zou bestaan. Bij secundaire preventie na een myocardinfarct, bij het acuut coronaire syndroom met of zonder ST-segmentdeviatie, en na percutane coronaire interventie met stentplaatsing is vrijwel altijd langdurige behandeling met de combinatie van ASA en clopidogrel nodig. Bij deze potentiërende comedicatie bestaat er een harde indicatie voor maagbescherming met een protonpompremmer, zeker bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico.