De behandeling van acute infectieuze conjunctivitis met fusidinezuur ooggel 1%

Inleiding

Met een jaarincidentie in de eerste lijn van ongeveer 15 per 1000 patiënten is acute infectieuze conjunctivitis een veel voorkomende aandoening in westerse landen.123456 De huisarts diagnosticeert de aandoening aan de hand van de klachten en symptomen, en vindt het meestal moeilijk om een bacteriële conjunctivitis van een niet-bacteriële te onderscheiden. Mede daarom schrijven huisartsen in meer dan 80% van de gevallen een antibioticum voor.27 In Nederland ging het in 2001 om meer dan 900.000 recepten voor lokale oculaire antibiotica, waarvan 85% afkomstig van huisartsen.8 In Engeland zijn dat ieder jaar 3,4 miljoen recepten.9 Hoewel de NHG-Standaard Het rode oog de voorkeur geeft aan het antibioticum chlooramfenicol oogzalf bij acute infectieuze conjunctivitis, wordt in Nederland fusidinezuurgel het meest voorgeschreven.12 Fusidinezuurgel is gebruiksvriendelijker dan chlooramfenicol oogzalf en lijkt geen ernstige bijwerkingen te hebben.10 Het middel is, getuige vergelijkend onderzoek, even effectief als andere lokale antibiotica bij acute bacteriële conjunctivitis.11121314151617 Wij wilden met dit onderzoek vaststellen of fusidinezuur ooggel effectiever is dan placebo in de behandeling van acute infectieuze conjunctivitis in de huisartsenpraktijk. Voor zover ons bekend was er ten tijde dat wij het onderzoek startten nog geen placebogecontroleerd onderzoek gedaan naar de effectiviteit van lokale antibiotica voor de behandeling van acute infectieuze conjunctivitis in de eerste lijn.18 Wel is er in 2001 een Cochrane-review verschenen van onderzoeken uit de tweede lijn die de effectiviteit van lokale antibiotica vergeleken met placebo bij patiënten met een klinisch gediagnosticeerde bacteriële conjunctivitis. De Cochrane-reviewers constateerden dat behandeling met antibiotica de klinische genezing vervroegt (dag 3-5; relatief risico 1,31; 95%-BI 1,11-1,55).19

Methode

Setting en patiënten

Tussen oktober 1999 en december 2002 rekruteerden 41 huisartsen uit 25 praktijken en gezondheidscentra in de regio’s Amsterdam en Alkmaar patiënten voor onze trial. Geschikt voor inclusie waren patiënten met een rood oog en/of (muco)purulente afscheiding, en patiënten met dichtgeplakte oogleden. De exclusiecriteria waren: jonger dan 18 jaar, langer dan 7 dagen klachten, acute visusdaling, contactlenzendrager, 2 weken of korter voor inclusie systemische of lokale antibiotica gebruikt, pericorneale roodheid, oogtrauma en oogoperatie in de voorgeschiedenis. De 25 rekruterende praktijken en gezondheidscentra verwezen alle geschikte patiënten voor de intake naar 9 praktijken waar 9 huisartsen de patiënten in het onderzoek includeerden. Alle patiënten gaven schriftelijk hun informed consent nadat zij geïnformeerd waren over doel en duur van het onderzoek, de afname van de oogkweek, de behandeling met fusidinezuurgel en de vergelijking met placebo. We legden de proefpersonen uit dat huisartsen in geval van een acute infectieuze conjunctivitis meestal fusidinezuurgel voorschrijven, maar dat er geen bewijs is dat deze behandeling de genezing versnelt. Ook vertelden wij hen dat mogelijke schade door het onthouden van fusidinezuurgel niet te verwachten was.

Gegevensverzameling

Bij de inclusie nam de includerende huisarts aan de hand van een gestandaardiseerde vragenlijst een anamnese af en verrichtte lichamelijk onderzoek. De anamnesevragen betroffen de (zelfgerapporteerde) medische voorgeschiedenis – bijvoorbeeld een eerder doorgemaakte ‘oogontsteking’ –, het aantal dagen dat de klachten al aanwezig waren, eventuele zelfbehandeling en zelfmedicatie, jeuk, branderigheid, zandgevoel en het aantal dichtgeplakte oogleden in de ochtend (nul, één of twee). De vragen bij het lichamelijk onderzoek betroffen de roodheid van de conjunctiva (perifeer, gehele conjunctiva, gehele conjunctiva en pericorneaal), de aanwezigheid van periorbitaal oedeem, het soort afscheiding (waterig, muceus of purulent) en dubbelzijdig voorkomen (ja of nee). Na het invullen van de vragenlijst nam de includerend huisarts op gestandaardiseerde wijze een bacteriekweek af uit de onderste fornix van de conjunctiva van beide ogen. Van elke proefpersoon wezen wij één oog aan als ‘onderzoeksoog’. Wanneer beide ogen ontstoken waren, werd het oog met de ergste klachten en symptomen het onderzoeksoog. Waren beide ogen even erg ontstoken, dan werd het oog dat het eerst ontstoken raakte het onderzoeksoog. Vervolgens wezen we ieder onderzoeksoog toe aan een behandeling met fusidinezuurgel of met placebo. Proefpersonen met twee ontstoken ogen kregen voor beide ogen dezelfde behandeling. Gedurende zeven dagen beantwoordden de proefpersonen dagelijks in een dagboek zes vragen over de aanwezigheid van klachten en symptomen in het onderzoeksoog: afscheiding (ja/nee), roodheid (ja/nee), jeuk (ja/nee), zandgevoel (ja/nee), ’s ochtends dichtgeplakte oogleden (ja/nee) en fotofobie (ja/nee).

Interventie

De proefpersonen kregen de instructie om viermaal per dag één druppel van de onderzoeksmedicatie aan te brengen in de onderste fornix van het oog (ofwel de ogen), te beginnen op de dag van inclusie tot en met één dag na het verdwijnen van alle klachten en symptomen. De includerende huisarts demonstreerde de eerste applicatie en gaf de proefpersonen een schriftelijke gebruiksaanwijzing mee. De onderzoeksmedicatie was ofwel fusidinezuurgel 10 mg/g, ofwel placebogel (carbomeer 2 mg/g). De includerende huisarts verzocht de proefpersonen na zeven dagen opnieuw langs te komen voor een evaluatie. De arts vulde bij deze gelegenheid wederom een gestandaardiseerde vragenlijst in, dit keer met betrekking tot genezing, bijwerkingen en klachten en symptomen, en herhaalde het lichamelijk onderzoek, nu aangevuld met het oordeel of het onderzoeksoog geheel genezen was (ja/nee). Bovendien nam hij opnieuw een bacteriekweek af uit beide ogen. Om een indruk te krijgen van de therapietrouw nam de arts tot slot de tubetjes met onderzoeksmedicatie in en liet deze wegen in de apotheek die ze geleverd had.

Doelstelling en uitkomstmaten

Doel van deze trial was vast te stellen hoe effectief fusidinezuur ooggel is ter genezing van acute infectieuze conjunctivitis bij patiënten in de huisartsenpraktijk, vergeleken met placebo. Onze primaire uitkomstmaat was het verschil in de proportie patiënten die na een behandeling van zeven dagen genezen was, dat wil zeggen dat alle klachten en/of symptomen volledig verdwenen waren. Secundaire uitkomstmaten waren het verschil in bacteriële eradicatie na zeven dagen, het verschil in bijwerkingen en het verschil in de duur van de klachten en symptomen (overlevingsduuranalyse). Als laatste vergeleken wij het effect van fusidinezuurgel met dat van placebo bij kweekpositieve dan wel kweeknegatieve patiënten.

Randomisatie en blindering

Een lokale apotheker herverpakte de onderzoeksmedicatie onder aseptische omstandigheden op volgorde (fusidinezuur of placebo) in identieke tubetjes, aan de hand van negen door de computer gegenereerde randomisatielijsten, één voor elke huisarts. De tubetjes kregen opeenvolgende codenummers en de includerende huisarts overhandigde de opeenvolgende proefpersonen steeds een tubetje met het laagst beschikbare codenummer. Op deze manier zorgden wij voor dubbelblinde toewijzing van een behandeling met fusidinezuur of placebo. De apotheker, die als enige de randomisatiecode bezat, was niet betrokken bij uitkomstmetingen of data-analyses. De code werd pas verbroken nadat alle gegevens waren ingevoerd in een database.

Bacteriekweken

De huisartsen namen van elk oog afzonderlijk een kweek door met een katoenen wattenstaafje over de conjunctiva van de onderste fornix te rollen. Zij zonden de wattenstaafjes in een transportmedium naar het Laboratorium voor Medische Microbiologie in Alkmaar, waar men ze direct na aankomst entte op drie verschillende kweekplaten, te weten bloedagar, macconkeyagar en chocoladeagar. Het laboratorium analyseerde de kweken dagelijks conform de richtlijnen van de American Society for Microbiology,20 en identificeerde alle pathogenen met behulp van de standaard biochemische procedures. De gevoeligheid voor fusidinezuur werd vastgesteld door na 24 uur incubatie op mueller-hintonagar bij 35 °C de minimale inhibitoire concentratie (MIC) te bepalen met een Etest^®. De Nederlandse richtlijnen stellen dat de kweek resistent is tegen fusidinezuur bij een MIC van 1 mg/l of hoger.21

Statistische analyse

Voor de statistische analyse gebruikten wij SPSS, versie 11.5.2. Met behulp van een tweezijdige ongepaarde chikwadraattoets berekenden wij het verschil in genezingspercentage na zeven dagen. Eventuele confounding als gevolg van een onevenwichtige verdeling na de randomisatie corrigeerden we met behulp van logistische regressie (tabel 1), en daarmee bepaalden we tevens het verschil in genezing tussen kweekpositieve en kweeknegatieve patiënten. Om de resultaten gemakkelijker te kunnen interpreteren, converteerden we de odds-ratio’s die we verkregen uit de regressieanalyse naar relatieve risico’s.22 Door het genezingspercentage in de placebogroep als achtergrondrisico te gebruiken, berekenden we uit de relatieve risico’s de absolute risicoverschillen en, als deze significant waren, het number needed to treat (NNT). Vervolgens voerden we een extra analyse uit waarin we aannamen dat alle voortijdig uitgevallen patiënten (18 in totaal) niet waren genezen na zeven dagen.

Om de mediane duur van de gecombineerde klachten en symptomen in beide groepen te berekenen, voerden wij een nieuwe variabele in. Elke proefpersoon die op een van de dagen tussen dag 1 en dag 7 klachtenvrij werd (dat wil zeggen: alle zes symptomen afwezig meldde in het dagboek), gaven wij code 1, alle andere proefpersonen gaven wij code 0. Met behulp van de aldus verkregen nieuwe variabele berekenden wij de kaplan-meier-overlevingscurve. Het verschil in bacteriële-eradicatiepercentages in beide groepen na zeven dagen analyseerden wij met behulp van een tweezijdige chikwadraattoets; voor het verschil in de hoeveelheid gebruikte onderzoeksmedicatie in beide groepen gebruikten wij de mann-whitney-U-test (een p-waarde = 0,05 duidt op een statistisch significant verschil). Voor de powerberekening namen wij als nulhypothese aan dat na 7 dagen 95% van de patiënten in de interventiegroep en 80% van de patiënten in de controlegroep zou zijn genezen, en dat een verschil in genezing van 15% klinisch relevant was. Bij a = 0,05 en ß = 0,2 zouden wij per groep minimaal 88 proefpersonen nodig hebben.

Resultaten

Eenenveertig huisartsen verwezen 184 patiënten naar de 9 includerende huisartsen. De includerende huisartsen wezen 181 patiënten gerandomiseerd toe aan de interventie- of de controlegroep (figuur 1). De twee groepen verschillen van samenstelling in leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis van infectieuze conjunctivitis, een corpus-alienumgevoel en dubbelzijdig voorkomen van de conjunctivitis (tabel 1). In de fusidinezuurgroep en de placebogroep vielen respectievelijk 8 en 10 proefpersonen uit (figuur 1), zodat de geanalyseerde populatie uiteindelijk 163 proefpersonen telde: 73 in de interventiegroep en 90 in de controlegroep.

De mediane consumptie van onderzoeksmedicatie was 1,51 g (IQR 0,75-2,24) in de fusidinezuurgroep en 1,21 g (IQR = 0,87-1,69) in de placebogroep (p = 0,303). Na 7 dagen waren 45 patiënten in de fusidinezuurgroep (61,6%) genezen, en 53 patiënten in de placebogroep (58,9%), een absoluut risicoverschil van 2,8% (95%-BI –13,5-18,6) (tabel 2). Leeftijd was de enige confounding factor; na correctie bedroeg het absolute risicoverschil 5,3% (95%-BI –11,0-18,0). Het behandeleffect leek sterker in patiënten met een positieve kweek (gecorrigeerd absoluut risicoverschil 22,9%; 95%-BI – 6,0-42,0; tabel 3). Een extra analyse, waarin we ook de uitgevallen proefpersonen betrokken en aannamen dat deze geen van allen genezen waren na 7 dagen, had slechts een klein effect op onze resultaten (tabel 4): het risicoverschil nam af van 5,3% (95%-BI –11,0-18,0) tot 3,8% (95%-BI –11,0-18,0).

In geen van beide onderzoeksgroepen traden ernstige klinische verschijnselen op. De kaplan-meieroverlevingscurve van de in de dagboeken aangegeven symptomen verschilde niet significant tussen de beide groepen (figuur 2; p = 0,422, logranktest). Geen van de patiënten was binnen twee dagen klachtenvrij. Bij aanvang van de trial hadden 58 van de 181 geïncludeerde patiënten (32,0%) een positieve kweek van het onderzoeksoog. Streptococcus pneumoniae kwam daarbij het vaakst voor, met 27 kweken (46,6%). Van de 58 positieve kweken waren er 38 (65,5%) resistent tegen fusidinezuur (tabel 5). Na 7 dagen waren de bacteriën in de fusidinezuurgroep verdwenen bij 16 van de 21 analyseerbare proefpersonen (76,2%) en in de placebogroep bij 12 van de 29 (41,4%). Het absoluut risicoverschil was 34,8% (95%-BI 9,3-60,4), het NNT 2,9 (95%-BI 1,7-10,8) (tabel 6). Tien proefpersonen in de fusidinezuurgroep (13,7%) en 3 in de placebogroep (3,3%) meldden bijwerkingen. Het absoluut risicoverschil was 10,4% (95%-BI 1,6-19,1), het number needed to harm 9,7 (95%-BI 5,2-60,6). De meest voorkomende bijwerking was een brandend gevoel na het aanbrengen van de onderzoeksmedicatie (8 van de 10 meldingen in de fusidinezuurgroep en 1 van de 3 in de placebogroep).

Beschouwing

Samenvatting van de belangrijkste bevindingen

Ons onderzoek is het eerste dat fusidinezuurgel vergelijkt met placebo voor de behandeling van acute infectieuze conjunctivitis, en de eerste gerandomiseerde trial over dit onderwerp in de huisartsenpraktijk. Fusidinezuur en placebo lijken na zeven dagen behandeling tot gelijke genezingspercentages te leiden. Onze trial was echter te klein van opzet om een eventueel klinisch relevant verschil met zekerheid aan te tonen. Weliswaar waren de gevonden betrouwbaarheidsintervallen behoorlijk breed, maar het behandeleffect van fusidinezuurgel bij patiënten met een positieve kweek lijkt groter dan dat van placebo.

Sterke punten en beperkingen van de trial

Onze interventiegroep telde 81 proefpersonen, de controlegroep 100. Deze onbalans werd veroorzaakt door de niet-gerestringeerde randomisatieprocedure. Achteraf bezien zou een blokrandomisatie, met blokken van 2 of 4 proefpersonen, te prefereren zijn geweest. Het moet echter benadrukt dat deze onnauwkeurigheid wel van invloed is op de precisie maar niet op de interne validiteit van de trial. In beide groepen was de uitval 10%, om redenen die in beide groepen ongeveer dezelfde waren (zie figuur 1). De additionele analyse heeft uitgewezen dat de uitval hoogstwaarschijnlijk geen effect op de interne validiteit heeft gehad. Beide groepen gebruiken ongeveer evenveel onderzoeksmedicatie: het verschil in de mediane consumptie was niet significant. De applicatie volgens het onderzoeksprotocol (viermaal daags) komt overeen met 0,98 g/dag in de fusidinezuurgroep en 0,92 g/dag in de placebogroep. Aangezien de mediane consumptie in beide groepen hoger was, is het onwaarschijnlijk dat het gevonden verschil van invloed was op de uitkomst.

Vergelijking met bestaande literatuur

Hoewel onze trial onvoldoende power heeft om het met zekerheid te kunnen stellen, lijken onze bevindingen die van een onlangs gepubliceerde Cochrane-review tegen te spreken.19 Deze Cochrane-review (3 RCT’s) toonde aan dat lokale antibiotica bij bacteriële conjunctivitis in een klinisch-specialistische setting, vergeleken met placebo, na 3 tot 5 dagen een significant beter genezingspercentage opleveren (relatief risico 1,31; 95%-BI 1,11-1,55). Het verschil in de uitkomsten is mogelijk een gevolg van het feit dat de setting van ons onderzoek de huisartsenpraktijk was, waar de prevalentie van positieve kweken waarschijnlijk lager is. De Cochrane-review liet zien dat lokale antibiotica op de korte termijn (3 tot 5 dagen) significant beter werken dan placebo.19 Wij vonden na 7 dagen behandelen geen significant verschil meer tussen de interventie- en de controlegroep; het lijkt derhalve niet waarschijnlijk dat er na die termijn nog een fusidinezuureffect aanwezig is. We verwachten dan ook niet dat een langere follow-up dan 7 dagen zal leiden tot betere resultaten voor fusidinezuur ten opzichte van placebo. Het is opmerkelijk dat 66% van de door ons gekweekte bacteriën resistent was tegen fusidinezuur. In meerdere onderzoeken is aangetoond dat fusidinezuur ter behandeling van klinisch verdachte bacteriële conjunctivitis even effectief is als andere lokale antibiotica, zelfs al is de resistentie tegen fusidinezuur hoger.11121314151617 Volgens de Nederlandse richtlijn betekent een MIC van 1 mg/l of hoger dat de kweek resistent is tegen fusidinezuur.21 Deze grenswaarde is echter bepaald in serum en niet in traanvocht. Blijkens een onderzoek naar de farmacokinetiek bij gezonde proefpersonen is de gemiddelde concentratie van fusidinezuur ooggel 1% in het traanvocht 6 en 12 uur na aanbrengen respectievelijk 10 en 6 mg/l.10 Deze hoge concentraties doen vermoeden dat de gestandaardiseerde gevoeligheidsbepaling uit de richtlijn geen juist beeld geeft van de klinische effectiviteit in traanvocht. Dit kan verklaren waarom the bacteriële eradicatiegraad in de fusidinezuurgroep veel hoger was dan in de placebogroep.

Implicaties voor toekomstig onderzoek en de klinische praktijk

De principes van de microbiologie wettigen het vermoeden dat fusidine bij kweekpositieve patiënten een sterker effect zal hebben dan bij kweeknegatieve patiënten. De steekproef in onze trial was weliswaar onvoldoende groot om de betreffende interactieterm voldoende power te geven op het 5%-niveau, maar indien toekomstig onderzoek inderdaad een veel sterker effect van antibiotische behandeling in kweekpositieve patiënten laat zien, kan men wellicht een eenvoudig diagnostisch hulpmiddel ontwikkelen om een bacteriële verwekker aan te tonen. Een bacteriekweek, en de diagnostische vertraging die dat met zich meebrengt, zou dan overbodig zijn. Recent zijn diagnostische indicatoren beschikbaar gekomen voor het gebruik van zo’n hulpmiddel.23 Tot slot: na zeven dagen behandelen was het genezingspercentage in de fusidinezuurgroep en de placebogroep gelijk. Hoewel de trial te weinig power had om dit met volkomen zekerheid te kunnen zeggen, ondersteunen onze bevindingen de voorkeur van huisartsen voor fusidinezuur niet.