Achtergrond Metformine wordt als bloedglucoseverlagend medicament gebruikt bij de behandeling van patiënten met diabetes type 2. Het verbetert de gevoeligheid voor insuline in lever en perifeer weefsel. Doel Het beoordelen van het effect van monotherapie met metformine op mortaliteit, morbiditeit, glykemische controle, gewicht, lipiden, bloeddruk, insulinespiegels en albuminurie vergeleken met andere bloedglucoseverlagende behandelingen binnen verschillende diabetessubgroepen. Zoekstrategie en inclusiecriteria Met behulp van MEDLINE (1966-2003) en EMBASE (1974-2003) werden dubbelblinde, enkelblinde en open trials geïncludeerd. Het moest gaan om onderzoeken waarin behandeling met metformine vergeleken werd met behandeling met sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen, alfa-glucosidaseremmers, insuline of meglitiniden bij patiënten met een myocardinfarct of CVA in de voorgeschiedenis, of met perifeer of microvasculair vaatlijden. Uitkomstmaten waren: vaatlijden, nuchtere glucose, HbA1c, BMI, serumlipiden, insulinespiegels, bloeddruk en microalbuminurie. Methode Twee onderzoekers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de trials op kwaliteit en voerden een gestandaardiseerde data-extractie uit. In de data-analyse werden dezelfde klinische eindpunten gebruikt als de UKPDS-34 (1998). Men definieerde drie hoofdgroepen: 1. alle diabetesgerelateerde uitkomsten (acute dood, sterfte aan hyper- of hypoglykemie, al dan niet lethaal myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, CVA, nierfalen, amputatie, retinopathie of cataractextractie); 2. diabetesgerelateerde sterfte (sterfte door myocardinfarct, CVA, perifeer vaatlijden, nierziekte, hyper- of hypoglykemie en acute dood en 3. alle doodsoorzaken. Afzonderlijk geanalyseerd harde eindpunten waren: myocardinfarct, CVA, perifeer vaatlijden en microvasculaire complicaties. Additionele uitkomstparameters waren onder andere: nuchtere glucose, HbA1c, BMI, serumlipiden, bloeddruk, insulinespiegels en microalbuminurie. Uitsluitend gegevens van voldoende kwaliteit en vergelijkbaarheid werden statistisch samengevoegd. Verandering ten opzichte van de baselinegegevens werden uitgedrukt in gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMV). Dichotome gegevens werden uitgedrukt in relatieve risico’s (RR), risicoverschil (RV) en het number needed to treat (NTT). Resultaten Van de 215 artikelen waren 99 geen clinical trial; 87 voldeden niet aan de inclusiecriteria. De 29 overgebleven onderzoeken met 37 onderzoeksarmen en totaal 5259 patiënten vergeleken metformine met SU-derivaten (13 onderzoeksarmen en 1167 patiënten), placebo (respectievelijk 12 en 702), dieet (3 en 493), thiazolidinedionen (3 en 132), insuline (2 en 439), meglitiniden (2 en 208) en alfa-glucosidaseremmers (2 en 111). Metformine gaf ten opzichte van SU-derivaten (uitgedrukt in SMV) een significant lager HbA1c: –0,14 (95%-BI 0,28 - –0,01); nuchtere glucose: –0,16 (95%-BI –0,27 - –0,05); BMI: –0,45 (95%-BI –0,80 - –0,10); LDL-cholesterol: –0,29 (95%-BI –0,52 - –0,07); triglyceriden: –0,22 (95%-BI –0,43 - – 0,02). Metformine versus thiazolidinedionen gaf alleen een lager HbA1c: –0,28 (95%-BI –0,52 - –0,03). Metformine versus insuline gaf een lagere BMI: –091 (95%-BI –1,44 - –0,37); LDL-cholesterol: –0,83 (95%-BI –1,35 - –0,30); diastolische en systolische bloeddruk: –1,45 (95%-BI –2,02 - –0,88) en –0,84 (–1,37 - –0,31). Voor morbiditeit/mortaliteitsanalyses beschikte men over 5 onderzoeken, waarvan de UKPDS-34 uit 1998 met een follow-up van 10,7 jaar toonaangevend was. Vergeleken met glibenclamide- of insulinebehandeling hadden obese patiënten uit de intensieve behandelgroep met alleen metformine een lager risico op alle diabetesgerelateerde uitkomsten: RR 0,78 (95%-BI 0,65-0,94) met NNT 19,95. Voor diabetesgerelateerde sterfte, myocardinfarct, CVA, perifeer vaatlijden en microangiopathie werden geen significante verschillen gevonden. Obese patiënten die alleen met metformine werden behandeld hadden ten opzichte van patiënten bij wie de interventie voornamelijk uit een dieet bestond een lager risico op alle diabetesgerelateerde uitkomsten: RR 0,74 (95%-BI 0,60-0,90); NTT 11; ‘diabetesgerelateerde sterfte’: RR 0,61 (95%-BI 0,40-0,94); NTT 20; alle doodsoorzaken: RR 0,68 (95%-BI 0,49-0,93); NNT 15; myocardinfarct: RR 0,64 (95%-BI 0,45-92); NNT 17. Voor de andere harde eindpunten zoals CVA, perifeer vaatlijden en microvasculopathie vonden de auteurs geen verschillen. Analyses met samengevoegde gegevens uit de vier andere onderzoeken (follow-up slechts 6-7 maanden) gaven geen verschillen in risico op harde eindpunten. Conclusie Behandeling met uitsluitend metformine geeft ten opzichte van behandeling met SU-derivaten, thiazolinidionen, meglitiniden, insuline en dieet bij de behandeling van diabetes type 2 een significante verbetering van glykemische controle, dyslipidemie en diastolische bloeddruk. Bij patiënten met overgewicht geeft metformine een risicoreductie van diabetesgerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Metformine kan gezien worden als eerste behandeloptie bij patiënten met diabetes type 2 en overgewicht.
Commentaar
Deze Cochrane-review maakt duidelijk dat behandeling met alleen metformine in vergelijking met andere glucoseverlagende behandelingen, een gunstiger effect heeft op zowel de glykemische instelling als het klassieke cardiovasculaire risicoprofiel. Dit past in de hypothese dat verbetering van insulinegevoeligheid gunstig kan werken op het cluster van cardiovasculaire risicofactoren binnen het insulineresistentiesyndroom. De auteurs veronderstellen dat dit effect aan de basis kan staan van de gevonden risicoreductie voor diabetesgerelateerde aandoeningen. Een subgroepanalyse bij diabetespatiënten met cardiovasculaire risicofactoren zou zinvol zijn om na te gaan in hoeverre behandeling met alleen metformine juist bij deze patiëntensubgroepen extra risicoreductie op harde eindpunten geeft. De data bleken hiervoor echter ongeschikt. Interessant is de vergelijking met thiazolidinedionen, die net als metformine de insulinegevoeligheid verbeteren. Daarbij bleek dat metformine een gunstiger effect had op HbA1c-daling, maar een vergelijkbaar effect op cardiovasculaire risicofactoren. Binnenkort kan de ADOPT-trial naar het effect van rosiglitazon op glykemische controle en cardiovasculaire risicofactoren (echter zonder harde eindpunten) meer duidelijkheid geven. Onlangs is de PROactive-trial 1 gepubliceerd waaruit blijkt dat toevoeging van pioglitazon aan bestaande bloedglucoseverlagende behandeling bij patiënten met DM2 met macrovasculaire aandoeningen het risico op een drietal harde eindpunten verlaagt, namelijk ‘alle doodsoorzaken, myocardinfarct en CVA (NNT 48 over 3 jaar). Deze bevindingen zouden wel eens bepalend kunnen zijn voor de plaats van de thiazolidinedionen in de nieuwe NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Peter Grootenhuis
Literatuur
- 1.↲Dormandy JA, Charbonnel C, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
