Achtergrond De Cochrane Collaboration heeft 3 reviews gepubliceerd over de behandeling van chronische pijn met gabapentine, carbamazepine en antidepressiva. Veel patiënten met chronische pijn hebben neuropathische pijn, die niet goed reageert op normale pijnstillers als NSAID’s, paracetamol of opiaten. Neuropathische pijn komt, in enige mate, voor bij 1-2 % van de populatie. De meest bekende neuropathische pijnsyndromen zijn: postherpetische en diabetische neuropathie, centrale pijn (zoals pijn na een CVA), meralgia paraesthetica, fantoompijn en trigeminusneuralgie. Doel Het bepalen van het pijnstillende effect en de bijwerkingen van gabapentine, carbamazepine en antidepressiva bij pijnpatiënten; het vaststellen van een eventueel verschil in respons op de medicatie tussen de verschillende pijnsyndromen en een verschil in effectiviteit tussen antidepressiva en anti-epileptica bij de verschillende (neuropathische) pijnsyndromen. Selectie RCT’s uit 2004 en eerder met antidepressiva, carbamazepine en gabapentine in de behandeling van chronische en acute pijn. Resultaten Antidepressiva. Antidepressiva zijn al meer dan 25 jaar geleden in trialverband getest bij pijnlijke neuropathieën en vooral amitriptyline is vaak onderzocht. In de review Antidepressants for neuropathic pain werden 50 onderzoeken geïncludeerd, besproken en geanalyseerd. Een beperking van de review is de matige kwaliteit van de betrokken trials en hun uitkomstmaten. Zo kunnen de numbers needed to treat (NNT) – een van de steunpilaren van de Cochrane-reviews – vaak niet uitgerekend worden. Desalniettemin zijn er praktische uitkomsten. Tricyclische antidepressiva zijn effectief bij veel patiënten met een neuropathisch pijnsyndroom. SSRI’s werken mogelijk ook, maar er zijn te weinig gegevens beschikbaar om hier stellige uitspraken over te kunnen doen. Van de 26 placebogecontroleerde trials naar de werking van tricyclische antidepressiva bij neuropathische pijn, wordt alleen geen effect gevonden bij twee onderzoeken naar HIV-gerelateerde neuropathie en bij twee kleine onderzoeken met desimipramine (niet in Nederland geregistreerd) en mianserine. Amitriptyline is het best onderzochte medicijn en heeft een NNT voor pijnreductie bij neuropathische pijn van 2 (95%-BI 1,7-2,5). De numbers needed to harm (NNH) voor ernstige bijwerkingen, gedefinieerd als reden tot voortijdige uitval uit het onderzoek, waren 16 (95%-BI 10-45) en voor lichte bijwerkingen 4,6 (95%-BI 3,3-6,7). Carbamazepine. Of antidepressiva beter werken dan anti-epileptica is niet bekend. Er zijn onlangs twee nieuwe Cochrane-reviews uitgekomen: Carbamazepine for acute and chronic pain en Gabapentin for acute and chronic pain. Carbamazepine wordt al sinds de jaren zestig gebruikt bij pijn. De klinische indruk is dat het voornamelijk bij chronische, schietende of brandende neuropathische pijn werkt. Klassiek is het voorschrijven van carbamazepine voor de behandeling van de schietende pijn bij trigeminusneuralgie (tic douloureux). Het is in Nederland zelfs geregistreerd voor deze indicatie. De pijnstillende werking werd al in de jaren zestig in placebogecontroleerd onderzoek vastgesteld. Omdat alle RCT’s met carbamazepine oud en klein zijn, moeten de NNT’s met voorzichtigheid gebruikt worden. Van de 7 gevonden onderzoeken naar carbamazepine bij trigeminusneuralgie waren er 2 placebogecontroleerde onderzoeken uit 1968 en 1969 met in totaal 47 deelnemers bruikbaar voor verdere analyse. De analyse gaf een gezamenlijke NNT van 1,8 (95%-BI 1,4-2,8). Voor alle neuropathische pijnsyndromen samen is het NNT 2,1 (95%-BI 1,5-2,7) voor een licht effect op de pijn en 2,5 (95%-BI 1,8-3,8) voor een matig effect op de pijn. De NNH’s voor ernstige bijwerkingen, gedefinieerd als voldoende voor voortijdige uitval uit het onderzoek, waren niet significant en voor lichte bijwerkingen 3,7 (95%-BI 2,4-7,8). Gabapentine. Gabapentine geeft volgens de Cochrane-reviewers pijnverlichting bij de neuropathische pijnsyndromen met een NNT van 4,3 (95%-BI 3,5-5,7). Ze analyseerden hiervoor 14 onderzoeken naar gebruik van gabapentine bij chronische pijn met ruim 1400 deelnemers. Daar zitten grote onderzoeken bij van Backonja et al. en Rowbotham et al. uit 1998 die een positief resultaat rapporteerden bij behandeling van respectievelijk diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie. Het NNH voor lichte bijwerkingen was 3,7 (95%-BI 2,4-5,4); de NNH voor ernstige bijwerkingen was ook hier niet significant.
Commentaar
Patiënten met neuropathische pijn moeten regelmatig met of label uitgeschreven medicijnen worden behandeld. Deze medicijnen zoals amitriptyline en gabapentine zijn alleen geregistreerd voor epilepsie of depressie. Bij of label medicatie moet de behandelaar, maar ook de patiënt, extra goed voorgelicht zijn over de werkzaamheid, de bijwerkingen en alternatieve behandelmogelijkheden. Onderbehandeling is een probleem bij neuropathische pijn. Hopelijk verbetert de Cochrane-review het voorschrijfgedrag van de behandelaars.
De Cochrane-review over antidepressiva is niet compleet, omdat in 2005 in Nederland en de VS het antidepressivum duloxetine geregistreerd is voor neuropathische pijn bij diabetische perifere neuropathie. De Cochrane-review vermeldt nog geen onderzoek met dit medicijn, ondanks de aangetoonde werking.123 De Cochrane-review over carbamazepine geeft bij de samenvatting een andere NNT bij trigeminusneuralgie dan bij de resultaten, respectievelijk 1,8 en 1,9. Een klein verschil, maar vreemd omdat dit het belangrijkste cijfer uit de samenvatting is.
Gabapentine is het nieuwe medicijn binnen de neuropathische pijnbestrijding en de verwachting is dat het vanwege het gunstigere bijwerkingenprofiel, amitriptyline kan beconcurreren als meest voorgeschreven middel voor deze indicatie. Maar Neurontin® kost nog 50 tot 150 euro per maand en een generiek middel is nog niet op de markt. Gabapentine wordt misschien overschat in zijn werking; in casuïstiek wordt de werkzaamheid ervan bij allerlei heikele medische problemen geclaimd. Gabapentine heeft in elk geval een rol in de behandeling van posttraumatische dystrofie (CRPS type I). Dit is de uitkomst van een onderzoek dat ik samen met collega’s in Maastricht heb verricht en dat is verschenen in september 2004.4 De Cochrane-auteurs hebben het net gemist, maar in de volgende versie van deze review zal het volgens de hoofdauteur worden opgenomen. Waarschijnlijk zal er een voorzichtig advies in staan om gabapentine ook bij CRPS voor te schrijven. Dit komt overeen met de CBO-richtlijn Complex Regionaal Pijn Syndroom Type 1.5 De farmaceutische industrie zal gabapentine niet meer laten onderzoeken op zijn pijnstillende werking. Er is namelijk een lucratievere opvolger: pregabalin (Lyrica®) en wie regelmatig de advertenties in H&W leest, zal dit niet zijn ontgaan. Het is een geregistreerd medicijn bij neuropathische pijn net als carbamazepine en sinds kort duloxetine. Het is nog niet duidelijk of het (bij)werkingenprofiel significant verschilt met dat van gabapentine en er zijn nog geen langetermijngegevens bekend. Er zijn te weinig onderzoeken, laat staan ongesponsorde, naar pregabalin voor een Cochrane-review.678910 Het hoofdstuk over de behandeling van pijnlijke neuropathie in de CBO-richtlijn Polyneuropathie is een aanrader voor wie meer achtergrondinformatie wil hebben over deze pijnbehandeling.11 Ook in deze richtlijn is amitriptyline het middel van voorkeur, met carbamazepine als tweede keus. Nog vóór de gabapentine staan de middelen fenytoïne, natriumvalproïnezuur en tramadol: drie middelen die buiten het aandachtsgebied vallen van de Cochrane-reviews.
Het middel van voorkeur bij neuropathische pijn is amitriptyline, omdat er het meeste onderzoek naar is verricht, de gevaarlijke bijwerkingen zelden voorkomen en het een goedkoop middel is. Nortriptyline wordt onderbelicht in de Cochrane-review, maar is structureel zodanig vergelijkbaar met amitriptyline, dat het bij patiënten die bijwerkingen ondervinden van amitriptyline te overwegen valt. Carbamazepine is een goede andere keus – niet alleen bij trigeminusneuralgie – door de 40 jaar ervaring die ermee is opgebouwd. De werking van het relatief dure gabapentine bij neuropathische pijn is beter aangetoond, maar het wordt nog geen 10 jaar bij neuropathische pijnen gebruikt. Lichte bijwerkingen bij gebruik van deze medicatie zijn algemeen, maar ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam. Pregabalin en duloxetine zijn recent geregistreerd voor neuropathische pijn, maar moeten hun aanvullend nut nog bewijzen.
Anton van de Vusse, aios
Mogelijke belangenverstrengeling: AvdV heeft tijdens zijn onderzoeksperiode van 1997 tot 2000 tweemaal een vergoeding gekregen voor congresbezoek van de toenmalige producent van gabapentine. Zijn onderzoek werd niet gesponsord door enige farmaceut, noch heeft deze enige inspraak gehad in een van zijn publicaties.
Literatuur
- 1.↲Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, Wohlreich M, Detke MJ, Iyengar S, Goldstein DJ. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004;50:2974-84.
- 2.↲Brannan SK, Mallinckrodt CH, Brown EB, Wohlreich MM, Watkin JG, Schatzberg AF. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2005;39:43-53.
- 3.↲Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109-18.
- 4.↲Van de Vusse AC, Stomp-van den Berg SG, Kessels AH, Weber WE. Randomised controlled trial of gabapentin in Complex Regional Pain Syndrome type 1. BMC Neurol 2004;4:13.
- 5.↲Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Conceptrichtlijn Complex Regionaal Pijn Syndroom type 1. http://www.cbo.nl/.
- 6.↲Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1274-83.
- 7.↲Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104-10.
- 8.↲Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux L, Bockbrader H, Knapp LE. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253-60.
- 9.↲Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004;109:26-35.
- 10.↲Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004;110:628-38.
- 11.↲Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Richtlijn Polyneuropathie. http://www.cbo.nl/.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
