Wetenschapsfilosofie en commerciële belangen in het debat over evidence-based geneeskunde

Evidence versus pathofysiologie

Atriumfibrillatie: converteren of niet?

Tot voor kort werd algemeen aanvaard dat wanneer men atriumfibrillatie via elektrische of medicamenteuze cardioversie in sinusritme kan krijgen, er minder risico op hartfalen of op trombo-embolie zou zijn. Deze redenering heeft een pathofysiologische basis. Nu blijkt uit RCT’s met harde klinische eindpunten het omgekeerde. Twee trials gepubliceerd in de New England Journal of Medicine van 5 december 2002 toonden evenwel aan dat frequentiecontrole betere uitkomsten geeft dan ritmecontrole. Uiteindelijk moet men nu niet alleen de therapeutische interventie bijstellen die als eerste keuze gold, maar ook de fysiopathologische redenering aanpassen die deze keuze onderbouwde. Een verklaring die beter spoort met de resultaten van deze onderzoeken is dat cardioversie waarmee het sinusritme weer wordt hersteld het risico vergroot op paroxismaal atriumfibrilleren dat vaak onopgemerkt blijft. De kans om een trombo-embolie neemt daardoor toe. Het zou ook zo kunnen zijn dat de antiarrhythmica die gebruikt worden om te converteren of om het sinusritme te behouden mogelijk meer nadelen dan voordelen hebben.2

Chronisch hartfalen: bètablokkers of niet?

Een ander voorbeeld is de behandeling van chronisch hartfalen. Sinds de gunstige uitkomsten van de grote trials met bètablokkers bij chronisch hartfalen is het gebruik van deze medicatie standaardbehandeling geworden.3 Dit botst met wat men tien jaar geleden stelde, namelijk dat bètablokkers relatief gecontraïndiceerd zijn bij chronisch hartfalen. Deze redenering werd in de eerste versie van de NHG-Standaard Hartfalen die dateert van 1995 nog niet echt aangepast.4 Op basis van die nieuwe grote trials en de verrassende uitkomsten heeft men ook hier het pathofysiologische model van hartfalen bij moeten stellen. Het hemodynamisch model heeft plaatsgemaakt voor een neurohumoraal model. Hierbij speelt de hartspier niet louter de rol van een mechanische motor, maar blijkt ze vooral ook een hormonaal beïnvloedbaar orgaan te zijn: de adrenergische en RAAS-hormonen hebben toxische effecten op het hartspierweefsel zelf.5

Acute lagerugpijn met uitstraling: bedrust of in beweging blijven?

Een derde voorbeeld: moeten we bij acute lagerugpijn met uitstraling adviseren om te bewegen, om actief te blijven, of is bedrust aangewezen? De NHG-Standaard van 1996 adviseerde nog bedrust.6 In noot 33 van deze standaard geven de auteurs toe dat dit nog nooit echt empirisch is onderzocht, maar verdedigen ze dit beleid op pathofysiologische gronden: ‘Een gecontroleerde studie naar het effect van bedrust vergeleken met het natuurlijke beloop ontbreekt. Argumenten voor bedrust zijn: veel patiënten ervaren pijnvermindering in liggende houding; de druk in de discus is in liggende positie sterk verminderd, de mechanische irritatie van de wortel neemt af en de intra-neurale doorbloeding kan zich herstellen.’ Clinical Evidence geeft twee recente systematische reviews en één daaropvolgende RCT die juist het tegenovergestelde aantonen. Het aanvankelijke advies van bedrust is bijgesteld naar ‘in beweging blijven’.7 In de onlangs gepubliceerde herziening van de NHG-Standaard Aspecifieke lagerugpijn is het advies tot beweging ook beleid geworden.8 De auteurs baseren hun advies ondermeer op de Cochrane-review van 2001 van Hilde et al.9 Nieuwe fysiologische inzichten geven een mogelijke verklaring voor deze uitkomsten. Tussenwervelstructuren zijn slecht doorbloede weefsels. Herstel vindt vooral plaats door passieve diffusie vanuit omliggende vaten en weefsels. Die diffusie wordt bevorderd door beweging en niet door rust...

EBM stelt dat pathofysiologische argumenten ondergeschikt zijn aan de empirisch vastgestelde uitkomsten van klinische onderzoeken. Wanneer de uitkomst van een klinisch onderzoek strijdig is met de logica van de biomedische basiswetenschappen, dan moet dit conflict worden opgelost door de wetmatigheden gedefinieerd vanuit de basiswetenschappen aan te passen en niet andersom. Vandaar dat de voorstanders van de EBM aan deze uitkomsten van kwalitatief goed klinisch onderzoek een hoger waarheidsgehalte toekennen dan aan de theorie die op de basiswetenschappen is gebaseerd. Deze discussie heeft tegenwoordig niet alleen een wetenschapsfilosofische inzet, maar verbergt soms ook commerciële agenda’s of belangenconflicten.

EBM wordt Evidence Based Marketing

COX-2-remmers: minder maagulcera of meer hartinfarcten?

Chronisch NSAID-gebruik bij ouderen met artrose in meerdere gewrichten of bij reumapatiënten was een ernstig probleem aan het worden. Het leidde tot een belangrijke toename van maagulcera, bloedingen of zelfs perforatie. In de jaren negentig werden de COX-2-remmers ontdekt: moleculen die selectief het enzym cyclo-oxygenase-2 remmen, dat betrokken is bij inflammatie, terwijl ze het cyclo-oxygenase-1 sparen, dat de maagwand zou beschermen. Rofecoxib en celecoxib waren de eerste COX-2-remmers die eind de jaren negentig op de markt kwamen. De producenten deden hun uiterste best om aan de hand van de fysiologische werkingsmechanismen van deze geneesmiddelen de producten te promoten als ontstekingsremmers die veel veiliger zouden zijn dan de klassieke NSAID’s. Beide COX-2-remmers waren al kaskrakers nog voor de eerste grote klinische onderzoeken in 2000 gepubliceerd werden. Maar toch was er toen al een klein probleempje met de fysiopathologische argumentatie. In vitro bleken rofecoxib en celecoxib inderdaad een grote COX-2-selectiviteit te bezitten, maar piroxicam – een van de klassieke NSAID’s – bleek ook die eigenschap te hebben. Vreemd genoeg kwam uit klinische onderzoeken van alle klassieke NSAID’s naar voren dat piroxicam het grootste risico op maagulcera en bloedingen oplevert.10 Toen in 2000 eindelijk de twee grote trials gepubliceerd werden in twee toptijdschriften, het VIGOR-onderzoek11 met rofecoxib en het CLASS-onderzoek12 met celecoxib, bleken de resultaten wat tegen te vallen. In het CLASS-onderzoek was er na 9 maanden geen verschil in gastro-intestinale toxiciteit tussen de groep die celecoxib gebruikte en de controlegroep die klassieke NSAID’s gebruikte.13 Bij hun publicatie in de JAMA van het CLASS-onderzoek beperkten de auteurs de onderzoeksduur echter selectief tot zes maanden gebruik, toen er nog wel een klein verschil was. In het VIGOR-onderzoek was er wel een verschil in gastro-intestinale bijwerkingen tussen de groep die behandeld werd met rofecoxib versus de naproxengroep. Maar hier bleek dat patiënten uit de rofecoxibgroep viermaal meer risico op een hartinfarct liepen (0,4%) dan de patiënten uit de naproxengroep (0,1%). Ook in dit onderzoek was er selectief gerapporteerd. Bij latere analyses van de onderzoeksresultaten bleek het relatief risico op alle ernstige trombotische CVA’s significant en relevant hoger te zijn voor de groep die rofecoxib nam.14 Uiteindelijk was het risico op een ernstig incident (zowel mortaliteit, ulcusgerelateerde complicaties als CVA’s) voor de patiënten behandeld met rofecoxib 21% hoger dan voor wie behandeld waren met naproxen.15 Maar opnieuw ontleende de producent zijn argumenten aan de pathofysiologie om dit verschil in cardiovasculaire toxiciteit te verklaren. Naproxen zou cardioprotectief werken doordat het ook de COX-1 en daarmee de plaatjesaggregatie remt. Het was een zuiver theoretische redenering die door geen enkel klinisch onderzoek ondersteund werd.1617 Integendeel, in heel de coxib-heisa van vorig jaar raakte bekend dat in het ADAPT-onderzoek naproxen, vergeleken met placebo, het cardiovasculair risico zou verhogen. Toch bleef de producent massaal promotie voeren voor rofecoxib tot op 30 september 2004 bekend werd gemaakt dat dit geneesmiddel in het APPROVe-onderzoek het risico op een hartinfarct verdubbelde vergeleken met de placebogroep. Het risico op alle ernstige trombo-embolische incidenten was zelfs verviervoudigd.17 Daarop volgde de plotselinge wereldwijde terugtrekking van rofecoxib. Op 5 november 2004 publiceerde The Lancet on-line een meta-analyse die aantoont dat al eind 2000 bekend was dat rofecoxib het risico op myocardinfarct verhoogt.18The Lancet besluit dat rofecoxib al veel vroeger teruggetrokken had moeten worden.

Hormonale substitutietherapie: beschermend tegen hart- en vaatziekten?

Een volgend voorbeeld is de vraag of de hormonale substitutietherapie (HST) bij postmenopauzale vrouwen zou beschermen tegen hart- en vaatziekten. Halverwege de jaren tachtig tot begin jaren negentig gaven observationele onderzoeken aanwijzingen voor een mogelijke associatie tussen HST en een verminderend cardiovasculair risico.1920 De producenten van deze hormonen vonden een nieuwe indicatie en een nieuwe markt. Kritische epidemiologen uitten hun bezorgdheid dat er bij deze onderzoeken in de indexgroep een bias was naar vrouwen uit de hogere sociaal-economische klasse die meer aandacht hadden voor een gezonde leefstijl en daardoor mogelijk een kleiner risico liepen om hart- en vaatziekten te ontwikkelen. Midden jaren negentig toonde een RCT aan dat HST een gunstig effect had op cardiovasculaire risicofactoren in het bloed, namelijk op de surrogaateindpunten: het gehalte aan lipoproteïnen en fibrinogeen.21 Nu was voor de marketingafdelingen van farmaceutische bedrijven ook de fysiologische verklaring voor het ‘cardioprotectief’ effect van HST voorhanden. En ze maakten duchtig gebruik van dit zogenaamd EBM-argument. Tot in 2002 een grote RCT, de Women’s Health Initiative Study, aantoonde dat HST juist het risico op coronaire en cerebrovasculaire accidenten vergroot.22

Rosuvastatine: innovatief of ‘me too’ op basis van surrogaateindpunten?

Farmaceutische bedrijven die snel hun zogenaamde innoverende producten op lucratieve markten willen lanceren, gebruiken onvoldoende tijd om deze geneesmiddelen te onderwerpen aan klinische onderzoeken met harde eindpunten. Om hun middelen te promoten concentreren zij zich op de surrogaateindpunten afgeleid uit pathofysiologische werkingsmechanismen, bijvoorbeeld door bij een aangetoonde daling van de LDL-cholesterolwaarde automatisch een effect op reductie van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit te suggereren. Surrogaateindpunten kunnen gemakkelijker en vroegtijdiger bepaald worden dan klinische eindpunten, waardoor het product sneller de markt op kan. Het hoofdredactioneel van The Lancet van 24 oktober 2003 waarschuwde voor deze methoden die AstraZenica momenteel aanwendt om haar ‘innoverend’ rosuvastatine, onder de merknaam Crestor^®, te promoten als ‘de krachtigste LDL-daler’: ‘Galaxy is de gekunstelde overkoepelende naam voor minstens 16 klinische onderzoeken met een grote variëteit aan kwaliteit, bedoeld om de effectiviteit van rosuvastatine te onderzoeken in verschillende klinische settings. (…) Zonder dat er al een onderzoek met harde klinische eindpunten voltooid is, heeft de producent ervoor gekozen om rosuvastatine te promoten door speculatieve statistieken toe te passen met als gevolg een overgeïnterpreteerd syllogisme. Het argument klinkt vertrouwd en fascinerend. Eerste premisse: atherogene lipidenprofielen veroorzaken atherosclerose. Tweede premisse: atherosclerose veroorzaakt hart- en vaatziekten. Conclusie: de atherogene lipidenprofielen reduceren vermindert het risico op hartziekte. Maar AstraZeneca is erin geslaagd om Galaxy in het koninkrijk van de astrologie te duwen, eerder dan dat van de astronomie.’23

De weg naar de hel is geplaveid met biologische plausibiliteit

Tijdens de deliberatiezitting van het FDA over het klasse-effect voor cardiovasculaire risicoverhoging van de COX-2-remmers in februari 2005 citeerden de panelleden herhaaldelijk voorbeelden, waarbij bevindingen op basis van biomedische redeneerwijzen of observationele onderzoeken later werden weergesproken door RCT’s. Een panellid concludeerde: ‘De weg naar de hel is geplaveid met biologische plausibiliteit’.24 Het wordt erger wanneer die hypothesen op basis van pathofysiologie overhaast misbruikt worden als verkooptruc voor geneesmiddelen. Wanneer dan RCT’s deze hypothesen weerleggen, bestaat er gevaar dat de patiënten eerder zijn geschaad dan gebaat met het betrokken geneesmiddel. De suggestie van innovatie op het gebied van EBM waarmee deze bedrijven hun producten promoten, slaat dus eerder op de M van de evidence-based marketing die ze hanteren in hun verkoopsstrategie, dan op de M van de evidence-based medicine die de kwaliteit van hun product zou moeten onderbouwen.