Een rol voor calciumglubionaatinjecties bij de behandeling van zonneallergie?

Inleiding

Polman et al. bespraken in dit tijdschrift in de serie Kleine kwalen de achtergrond, diagnostiek en behandeling van zonneallergie.1 Zij hadden in de Cochrane Library en in MEDLINE naar systematic reviews en RCT’s gezocht over de behandeling van zonneallergie. Uit de gevonden artikelen bleek dat het preventief smeren van zonnebrandcrèmes met een hoge beschermingsfactor er waarschijnlijk toe leidt dat zonneallergie minder optreedt. Daarnaast zou bij een ernstige aanval een stootkuur prednison (dagelijks 25 mg gedurende 7 dagen) effectief zijn en kunnen patiënten met ernstige recidiverende klachten van zonneallergie naar de dermatoloog worden verwezen voor desensibilisatiebehandeling (met PUVA- of NBUVB-straling). In geen van de gevonden artikelen werd het gebruik van calciumglubionaatinjecties voor de behandeling van zonneallergie onderzocht; Polman et al. vermelden de mogelijkheid van het gebruik van calciumglubionaatinjecties dan ook niet. Ook een overzichtsartikel van de behandelingen van zonneallergie maakt geen melding van het gebruik van calcium.2 Er zijn echter wel anekdotische mededelingen dat een deel van de patiënten met zonneallergie in Duitsland baat lijkt te hebben van calciumprofylaxe.34 In Duitsland zijn, in tegenstelling tot Nederland, calciumglubionaattabletten verkrijgbaar en is calciumglubionaat voor de indicatie allergie geregistreerd (mondelinge mededeling dr. L. Goovaerts, medisch consultant Novartis).

Eén van de auteurs (CW) leerde in de jaren zeventig van een collega sportarts van de Nederlandse Handbal Bond, die vanwege zijn functie veel in het voormalige Oostblok reisde, dat calcium in Roemenië tegen zonneallergieën werd gebruikt. Eén injectie calciumglubionaat in het voorjaar zou zonneallergie later in het seizoen kunnen voorkomen. CW heeft dit als huisarts meermalen voorgeschreven bij een tiental patiënten die bij hem op spreekuur kwamen met klachten van zonneallergie (tabel). Bij de meeste patiënten verdween de huiduitslag snel na het toedienen van de calciuminjectie. Het is echter niet mogelijk aan de hand van de bovengenoemde anekdotische mededelingen of van de casuïstische opsomming van de behandelde patiënten in deze tabel enige conclusie te trekken over eventuele werkzaamheid van calciumglubionaat bij zonneallergie. Immers, zonneallergie is een aandoening waarvan de klachten binnen enkele uren tot enkele dagen ook zonder behandeling vanzelf overgaan.1

Toen zich een patiënte met een hardnekkige zonneallergie meldde in de praktijk van HJ die niet reageerde op door Polman et al.1 geadviseerde behandelingen werd, gezien de ervaring van CW met calciumglubionaatinjecties, toch besloten te zien wat het effect van een calciumglubionaatinjectie in het voorjaar op haar klachten zouden kunnen zijn. In dit case-report doen wij verslag van de behandeling van deze patiënt.

Casus

Mevrouw Dekker, 30 jaar, opgegroeid in het westen van het land, ontwikkelt sinds haar twaalfde jaar jaarlijks in het voorjaar en de zomer een urticariële eruptie aan huidgebieden die aan zonlicht zijn blootgesteld. Ze is verder goed gezond, maar heeft wel last van jaarlijks terugkerende dysthyme stoornissen, waarvoor ze in september 2003 een behandeling kreeg met 20 mg paroxetine. De huidafwijkingen konden 10 minuten na blootstelling aan de zon al ontstaan en waren na circa 8 uur weer verdwenen, dus meestal aan het eind van de dag als de zon niet meer scheen. In het begin traden de klachten alleen op tijdens vakantie in Italië, maar later ook in Nederland bij mooi weer. De eerste klachten traden dan op in mei en hielden aan tot in september. Antihistaminica hadden geen enkel effect op de uitslag of de jeuk. De diagnose zonneallergie werd klinisch bevestigd in 1993 door een dermatoloog gespecialiseerd in fotodermatologie. Daarnaast liet ook een lichttest met UVA (een testreeks met als dosis 0,5 joule per cm², 1,0 joule per cm² en 1,5 joule per cm²) een dubieus positieve urticariële reactie zien. De behandeling bestond uit 20 belichtingen met PUVA in combinatie met 8-methoxypsoraleen in een frequentie van tweemaal per week in de periode maart/mei 1993. De behandeling had geen effect. Het jaar daarop werd ze behandeld met een combinatiebehandeling van UVA en UVB, maar ook deze bleek niet succesvol. Ze kreeg het advies de huid jaarlijks in het voorjaar te laten wennen aan de zon door middel van zonnebankkuren. Zonnebank gaf echter al na 5 minuten een urticariële reactie en daarin trad geen gewenning op. Desondanks is ze dit toch elk voorjaar blijven doen. Ook sterke zonnebrandcrème gaf geen bescherming. De enige remedie bleek om tijdens mooi weer binnen te blijven of om vlak voor de vakantie te starten met een prednisonstootkuur en die geleidelijk af te bouwen gedurende de hele vakantie. Hoewel dit goed hielp om de urticariële reactie te voorkomen, ging er een duidelijk negatief effect op de dysthyme klachten van patiënte vanuit. In 2003 verhuisde mevrouw Dekker naar Limburg. In het voorjaar van 2004 benaderde ze haar nieuwe huisarts (HJ) met de vraag of er een mogelijkheid was om in de vakantie geen prednison te hoeven gebruiken en toch minder last van haar allergie te hebben.

Behandeling

Ik (HJ) besprak met mevrouw Dekker de mogelijkheid van een injectie met calciumglubionaat, waarbij ik aangaf dat er maar weinig aanwijzingen zijn dat dit middel voor haar iets zou kunnen betekenen. Ik vertelde dat er in de literatuur niets bekend is over de behandeling van zonneallergie met calciumglubionaat en dat dit middel voor deze indicatie in Nederland ook niet geregistreerd is. Na informed consent van patiënte en overleg met CW kreeg zij in april een intramusculaire injectie van 10 cc calciumglubionaat (5 cc diep in de m.gluteus van elke bil). Naar aanleiding van informatie in het Farmacotherapeutisch Kompas5 liet ik de calciumbloedspiegel en de 24-uurs uitscheiding van calcium in de urine de dag na de injectie controleren. De bloedwaarde was met 2,26 mmol/l (normaalwaarde 2,20-2,65) binnen de norm. De 24 uurs uitscheiding was laag (2,10 mmol/24 uur, normaalwaarde 2,50-7,50 mmol/24 uur).

Resultaten

In de maanden erna begon mevrouw Dekker met haar jaarlijkse zonnebankkuur. De eerste kuur onderging zij de dag na de injectie. Opvallend was dat zij voor het eerst in de zonnebank geen urticariële reactie kreeg en dus langer onder de zonnebank kon. In de maanden juni en juli heeft ze geen urticariële reactie gehad, waarbij wel genoemd moet worden dat er ook niet veel zomerse zonnedagen waren. In juli is ze op vakantie geweest naar Gran Canaria waar de temperatuur niet onder de 30 ºC is geweest, met uitschieters naar 44 ºC. Ze heeft toen geen prednisonkuur genomen en is dagelijks naar het strand geweest zonder dat er allergische reacties optraden. Ook de warme weken in Nederland in juli en begin augustus (hittegolf) verdroeg mevrouw Dekker goed: ze durfde na jaren weer eens in de zon te komen.

Discussie

Nu mevrouw Dekker voor het eerst sinds jaren in de zomer geen last van urticariële zonneallergie heeft, blijft de vraag welke rol calciumglubionaat hierin heeft gespeeld. Om te kijken of er relevante literatuur beschikbaar is over behandeling van zonneallergie met calciumglubionaat zochten we daarom opnieuw in MEDLINE met dezelfde trefwoorden die Polman gebruikte.1 Daarnaast zochten we in de database van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (www.NTVG.nl) naar artikelen met de trefwoorden allergie of urticaria en calcium en vroegen we de wetenschappelijke dienst van Novartis (de producent van calciumglubionaat) naar relevante literatuur. Dit leverde vier relevante publicaties op.6789 Van deze publicaties bekeken we de geciteerde referenties en gingen we via MEDLINE na of de gevonden publicaties zelf weer in andere publicaties geciteerd werden. Dit leverde nog negen publicaties op.101112131415161718 Aan het einde van de 19e en eerste decennia van de 20e eeuw bleek de behandeling van urticaria en hooikoorts met calcium gemeengoed. In de leerboeken na 1945 komt men profylaxe met calcium voor allergische reacties echter niet meer tegen.78 In de laatste decennia van de 20e eeuw verschenen er enkele gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde of anderszins gecontroleerde trials, waarin de werking van calcium op astma,12 mechanische jeuk,1314 door histamine uitgelokte jeuk15 en hooikoorts1617 werd onderzocht. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat calcium, zowel profylactisch als therapeutisch, een rol kan spelen bij de behandeling van deze overgevoeligheidsreacties: een hypersensitieve immunologische reactie van het immediate type (type I). Als fysiologisch mechanisme werd geopperd dat calcium de mestcellen stabiliseert waardoor geen histamine vrijkomt. Een in-vitro-onderzoek liet een duidelijke calciumafhankelijke remming zien van de IgE-gemedieerde afgifte van histamine door leukocyten van patiënten met urticaria, hooikoorts en psoriasis.9 Calcium lijkt dus van belang bij het onderdrukken van de overgevoeligheidsreactie bij astma, hooikoorts en urticaria. Er zijn echter geen onderzoeken die de behandeling van zonneallergie met calcium beschrijven. Bij zonneallergie is er waarschijnlijk sprake van een hypersensitieve immunologische reactie van het delayed type hypersensitivity (type IV), waarbij de IgE-gemedieerde afgifte van histamine geen rol speelt.19 Bachert beargumenteert dat het onwaarschijnlijk is dat het anti-allergische effect van calcium alleen veroorzaakt wordt door de stabilisatie van de mestcel waardoor een type-I-reactie uit zou blijven.17 Hij wijst daarbij op onderzoeken die laten zien dat calcium ook een effect heeft op de (verminderde) doorlaatbaarheid van endotheelcellen en de capillaire doorlaatbaarheid. Het ligt voor de hand dat calcium daarom ook een rol speelt bij een vermindering van de T-lymfocytinfiltratie die bij een type-IV-reactie gezien wordt20 en ook specifiek bij zonneallergie aangetroffen is.19 Er zijn dus wel indirecte aanwijzingen dat calcium een rol bij zonneallergie zou kunnen spelen. Als dat zo zou zijn, dan laten de eerdergenoemde trials121314151617 zien dat calcium met name effectief kan zijn als het oraal of intraveneus toegediend wordt vlak vóór of tijdens de overgevoeligheidsreactie. Een calciumglubionaatinjectie als behandeling van zonneallergie, zoals toegediend door CW (tabel) zou dan rationeel en zinvol kunnen zijn waardoor de zonneallergische reactie sneller verdwijnt. Eén onderzoek liet zien dat calcium per os tot 9 uur na inname effect had.15 Dat zou betekenen dat driemaal daagse inname van calcium noodzakelijk is wanneer het chronisch als profylacticum gebruikt zou worden. Een niet-gecontroleerd onderzoek (n=2) gaf aanwijzingen dat dagelijks profylactisch gebruik van calcium per os, driemaal daags en vier weken lang, een remmend effect heeft op de overgevoeligheid van type I (lokale huidreactie op histamine en graspollenextract) bij hooikoortspatiënten.18 Dat zou impliceren dat patiënten die gevoelig zijn voor de zon minstens driemaal daags gedurende het voorjaar en de zomer calcium zouden moeten gebruiken om een zonneallergische reactie daadwerkelijk te kunnen voorkomen. Met deze veronderstelling is het echter moeilijk te begrijpen hoe een eenmalige injectie met calciumglubionaat in het voorjaar een zonneallergie in de zomer kan voorkomen. Een verklaring voor het effect van de injectie bij mevrouw Dekker zou kunnen zijn dat de injectie weliswaar alleen profylactisch werkte voor de eruptie van zonneallergie na haar eerste zonnebankkuur kort na de calciuminjectie, maar dat daardoor een eerste immunologic priming19 kon uitblijven. Dit zou kunnen verklaren waarom de geleidelijke gewenning aan de zon door een in intensiteit opgebouwde zonnebankkuur en uiteindelijk ook de felle vakantiezon verder in het jaar wel werden verdragen. Een andere verklaring voor het wegblijven van de urticariële reacties bij mevrouw Dekker deze zomer zou kunnen zijn dat de klachten over verschillende jaren spontaan kunnen variëren. Haar klachten waren sinds haar twaalfde jaar alleen maar toegenomen. Mogelijk zou de verhuizing van de patiënte van het westen van het land naar Limburg een rol kunnen spelen of de in september 2003 begonnen behandeling met paroxetine in verband met de dysthyme stoornis. Er lijkt echter geen duidelijk verband te zijn tussen het gebruik van paroxetine en het onderdrukken van eventuele allergische reacties. Omgekeerd kan paroxetine echter wel allergische reacties (angio-oedeem, urticaria en huiduitslag) uitlokken.5 Voor mevrouw Dekker is de relatie tussen de calciumglubionaatinjectie en het wegblijven van de zonneallergie wel duidelijk. Bovendien is zij zo tevreden over de verbetering van de klachten afgelopen zomer dat zij dit voorjaar opnieuw een injectie kwam halen. Voor huisartsen die graag evidence-based willen werken, blijven er vraagtekens of de calciumglubionaatinjectie een rol heeft gespeeld in de verrassende verbetering van de allergische reactie afgelopen zomer. Er zijn geen harde bewijzen in de literatuur om het gebruik van calcium bij zonneallergie breed te gaan propageren. Toch zijn er argumenten om aan te nemen dat calciumtherapie direct vóór of direct na het ontstaan van de zonneallergie tot een verbetering of uitblijven van klachten kan leiden. Met een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial kan dit het beste worden uitgezocht. Een goede opzet zou zijn om bij patiënten met een zonneallergie door middel van een lichttest met UVA een allergische reactie uit te lokken en hen vervolgens te behandelen met calcium of een placebo, of deze middelen voor de test profylactisch toe te dienen. Een onderzoeksopzet analoog aan het onderzoek van Bachert waarbij calciumprofylaxe voor rhinitisklachten werd onderzocht lijkt hiervoor geschikt.17 In het overzicht van Ling staan vele voorbeelden van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials bij zonneallergie, waarbij een zonneallergie-eruptie experimenteel werd uitgelokt door UV-straling.2 Omdat calcium als profylaxe of behandeling van experimenteel door UV-straling uitgelokte zonneallergie nog in geen trial is onderzocht, pleiten wij ervoor om in deze leemte te voorzien. Zonneallergie is een moeilijk te behandelen, soms zeer hinderlijke klacht die veel voorkomt – in Europa wel 10-20% van de bevolking.1 De beschikbare behandeling is tijdrovend, ongemakkelijk, in potentie carcinogeen2 en duur (PUVA- of NBUVB-desensibilisatiekuur). Succes is niet gegarandeerd en bovendien treden er bijwerkingen op bij behandeling met prednison. Daarom zou een goedkoop en gemakkelijk toepasbaar alternatief meer dan welkom zijn.