NHG- Standaarden zijn goed bruikbaar in de zorg en in nascholing. Gelukkig is de NHG-Standaard Hartfalen herzien (H&W 2005;48:64-76), maar op een aantal punten ben ik het niet eens met de inhoud. Aan het einde van stap 2 wordt vermeld dat een ACE-remmer in het geval van bijwerkingen vervangen kan worden door een angiotensine-II-receptor antagonist. Dat klopt zoals onder andere is aangetoond in de CHARM-trial 1 met de A-II-antagonist candesartan. De volgende zin in de standaard klopt echter niet. De samenstellers stellen dat in het geval van angioneurotisch oedeem de ACE-remmer niet vervangen kan worden door een angiotensine-II-antagonist. Dit is onjuist. In de CHARM-trial 1 werden ook patiënten ingesloten die bijwerkingen ontwikkelden van behandeling met een ACE-remmer. Van de 39 patiënten die een ACE-remmer niet konden verdragen vanwege een angioneurotisch oedeem, kregen er twee opnieuw milde klachten bij gebruik van een A-II-antagonist, en slechts bij één patiënt moest de A-II-antagonist worden gestaakt. Het vervangen van de ACE-remmer – in het geval van de bijwerking ‘angioneurotisch oedeem’ door een A-II-antagonist – kan derhalve redelijkerwijs veilig plaatsvinden. Wel lijkt het verstandig om bij een dergelijke wissel van medicatie de patiënt goed te informeren over de mogelijk te verwachten bijwerkingen, zoals het eventueel heroptreden van dit zeer zeldzame angioneurotisch oedeem. Bij vervanging van een ACE-remmer vanwege bijwerkingen noemen de auteurs alleen de A-II-antagonist losartan. Losartan is in ons land niet geregistreerd voor hartfalen. De belangrijkste reden hiervoor is dat onderzoeken met dit middel bij hartfalen niet conclusief waren, mogelijk door de (te) lage dosering losartan (50 mg/dag) (ELITE II 2 en OPTIMAAL 3). Het genoemde advies van de schrijvers van de standaard is op dit punt niet wetenschappelijk onderbouwd. In de CHARM-trial 1 bleken er duidelijke voordelen voor patiënten die een ACE- remmer niet konden verdragen indien zij werden behandeld met candesartan (candesartan versus placebo). In de VALHEFT-trial 4 met valsartan was er een duidelijk voordeel voor behandeling met valsartan (versus placebo) in een subgroepanalyse bij patiënten die wegens intolerantie geen ACE-remmer kregen voorgeschreven. Beide onderzoeken waren trials met ACE-remmers en/of A-II-antagonisten voor de behandeling van hartfalen. Candesartan is in Nederland geregistreerd voor hartfalen en dat zal dit jaar ook gebeuren voor valsartan. Losartan heeft deze registratie in ons land niet en derhalve is het niet goed te verdedigen dat de samenstellers van de NHG-Standaard juist alleen dit middel noemen als alternatief voor een ACE-remmer. Beter, wetenschappelijk meer juist, was geweest om als alternatief voor een ACE-remmer de twee angiotensine-II-receptor antagonisten candesartan en valsartan te noemen in plaats van losartan. Nogmaals; ik heb veel waardering voor het werk van de schrijvers van de NHG-Standaard Hartfalen, maar dit is een klein smetje op een overigens mooi product. Volledigheidshalve heb ik navraag gedaan bij de twee cardiologen die betrokken zijn geweest bij de samenstelling van de standaard. Zij delen mijn punten van kritiek en distantiëren zich van de bovengenoemde tekst uit de standaard. D.J.A. Lok, cardioloog, voorzitter werkgroep hartfalen van de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
DJAL is als cardioloog werkzaam in het Deventer Ziekenhuis. De afdeling Cardiologie van dit ziekenhuis is betrokken bij het verrichten van wetenschappelijk onderzoek. De afdeling heeft meegewerkt aan het Elite-2-onderzoek (losartan), de Valiant-trial (valsartan) en de CHARM-studie (candesartan) en heeft voor werkzaamheden ten behoeve van dit onderzoek vergoedingen ontvangen.
Antwoord
We willen collega Lok hartelijk danken voor zijn waardering van de standaard. Helaas ziet hij een smetje waar we de plaats van angiotensine-II-receptorantagonisten (ARB's) bespreken. Zijn bezwaren betreffen het vermelden van alleen losartan en geen andere ARB's en de terughoudendheid die in de standaard wordt betracht ten aanzien van vervanging van ACE-remmers door ARB's bij angio-oedeem. Toen de standaard gedrukt werd, was nog geen enkele ARB geregistreerd voor de indicatie hartfalen, zeer recent is candesartan wel geregistreerd. Vooralsnog lijkt er sprake te zijn van een groepseffect van ARB's. De standaard noemt losartan op basis van de onderzoeken die besproken worden in de aangehaalde meta-analyse van Jong. 1 Verder gaat collega Lok in op het feit dat losartan in een dosering van 50 mg in de trials mogelijk te laag was. Daar is in de standaard rekening mee gehouden; we adviseren de dosering te verhogen tot 100 mg indien de patiënt dit verdraagt. Wat is de evidence voor het gebruik van ARB's bij hartfalen? In de onderzoeken tot 2002, aangehaald in de meta-analyse (17 RCT's, 12.469 patiënten) lieten ARB's ten opzichte van placebo en ten opzichte van een ACE-remmer geen significante verbetering zien wat betreft mortaliteit en ziekenhuisopnamen voor hartfalen. 5 In nieuwere onderzoeken zoals VAL-HEFT en CHARM lieten ARB's wel significante verschillen zien ten opzichte van placebo. Op basis van deze gegevens komen wij in de standaard tot de conclusie dat men ARB's als alternatief kan gebruiken bij intolerantie voor ACE-remmers. Een ander kritiekpunt is het advies om ARB's alleen voor te schrijven als de patiënt een ACE-remmer niet verdraagt om een andere reden dan angio-oedeem. In het Farmacotherapeutisch Kompas staat dat volgens gegevens uit langdurig onderzoek 0-4% van de patiënten de behandeling met een ACE-remmer staakt vanwege prikkelhoest. Angio-oedeem komt slechts bij 0,1-0,2% voor. Het is echter wel een belangrijke bijwerking, omdat angio-oedeem van de orofarynx of larynx potentieel levensbedreigend is. Angio-oedeem komt óók voor bij het gebruik van ARB's. Lok haalt het CHARM-onderzoek aan als onderbouwing voor de veiligheid van ARB's bij een patiënt die een ACE-remmer moet staken vanwege bijwerkingen. In de CHARM-alternative trial werden 2028 patiënten geïncludeerd die een ACE-remmer niet konden verdragen en bij 83 patiënten was angio-oedeem hiervoor de reden. 6 Onduidelijk is of ook patiënten met ernstig angio-oedeem van orofarynx of larynx werden geïncludeerd. Van de 83 patiënten werden er 39 gerandomiseerd voor de candesartangroep; van hen kregen 3 (7,7%) patiënten opnieuw angio-oedeem. In de placebogroep (n=44) kwam deze bijwerking niet voor. Gezien het zeer beperkte voorkomen van de bijwerking angio-oedeem is deze ‘recidiefkans’ erg hoog. Dit verhoogde risico was reeds bekend en werd beschreven door Fuchs et al. 7 Op grond hiervan en op grond van de gegevens van Lareb en van de database van de WHO Monitoring Center adviseren zij juist de grootst mogelijke voorzichtigheid in deze situatie. Concluderend zien wij geen reden het advies in de standaard te wijzigen. J. van Lieshout, F.H. Rutten en E.P. Walma, namens de auteurs van de NHG-Standaard Hartfalen
Literatuur
- 1.Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B et al. for the CHARM investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. The Lancet 2003;362:772-6.
- 2.Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial- the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355(9215):1582-7.
- 3.Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002;360(9335):752-60.
- 4.Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2002;40(8):1414-21.
- 5.Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2002;39:463-70.
- 6.Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.
- 7.Fuchs SA, Meyboom RHB, Van Puijenbroek EP, Guchelaar H-J. Use of angiotensin receptor antagonists in patients with ACE inhibitor induced angioedema. Pharm World Sci 2004;26:191-2.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
