Foliumzuur rond de conceptie

Inleiding

Een vrouw heeft uw spreekuur bezocht. Ze staat met de deurkruk in de hand, het consult is eigenlijk al afgelopen. Ze vertelt u nog enthousiast: ‘O ja, dokter, wat ik nog wilde vertellen. Ik haal geen herhalingsrecepten meer voor de pil, want we willen graag een kindje. Is er nog nieuws over foliumzuur? Ik wilde binnenkort een doosje gaan halen bij de drogist.’

In 1993 ontvingen alle huisartsen een brief van de Inspectie van de Volksgezondheid waarin werd gesteld dat alle vrouwen met zwangerschapswens moet worden aangeraden dagelijks een foliumzuurtablet (5 µg) in te nemen, in de periode van 4 weken vóór tot 8 weken na de conceptie. Hierdoor wordt het risico op een kind met een neurale-buisdefect verkleind. Om dit advies bekend te maken, werd in 1995 een campagne gehouden waarbij zowel via de media als via huisartsen en andere professionele zorgverleners informatie werd verspreid. Sindsdien zijn er veel wetenschappelijke artikelen over tal van aspecten rond periconceptioneel foliumzuurgebruik verschenen. In dit artikel beantwoorden we de volgende vragen:

• In hoeverre gebruiken Nederlandse vrouwen foliumzuur rond de conceptie?
• Heeft dit geleid tot een daling van het aantal pasgeborenen met neurale-buisdefecten in Nederland?
• Beschermt foliumzuur ook tegen andere aangeboren afwijkingen?
• Hoe is het beleid voor de toekomst: blijft tabletgebruik de aanbeveling of wordt voeding verrijkt met foliumzuur?

Gebruik van foliumzuur in Nederland

In 1994 werd een schriftelijke enquête gehouden onder 485 vrouwen in het noorden of westen van het land die voor zwangerschapscontrole kwamen. 1 Dit onderzoek was een samenwerkingsverband tussen de Rijks Universiteit Groningen (EUROCAT-registratie van aangeboren afwijkingen Noord-Nederland en Sociale Farmacie en Farmaco-epidemiologie) en TNO-Preventie en Gezondheid te Leiden. Van de zwangeren had 7,8% foliumzuur gebruikt, bij 0,8% was dit gedurende de gehele geadviseerde periode rond de conceptie. Naar aanleiding van de landelijke foliumzuurcampagne in het najaar van 1995 werd in 1995 en 1996 nog tweemaal onderzocht hoe de kennis, attitude en gedrag van vrouwen ten aanzien van foliumzuur rond de conceptie waren. Aan vrouwen werd bij eerste of tweede zwangerschapscontrole gevraagd een vragenlijst in te vullen. In 1995 waren er 1636 en in 1996 1612 respondenten. Aangezien in de campagne speciaal aandacht was besteed aan lagere sociaal-economische klassen, werd opleiding als indicator voor SES (sociaal-economische status) in de vragenlijsten meegenomen. Naast de twee genoemde onderzoeksinstellingen deden ook de GG en GD's Midden-Brabant en Achterhoek mee aan deze twee metingen. In de regio's van deze twee GG en GD's vonden gelijktijdig met de nationale campagne regionale campagnes plaats, gericht op lageropgeleiden. 2 Ongeveer de helft van de respondenten kwam uit deze twee regio's. De landelijke activiteiten leidden tot een stijging van foliumzuurgebruik, zowel onder hoog- als onder lageropgeleiden ( figuur). Het verschil in foliumzuurgebruik naar opleiding dat voor de campagne bestond, werd door de campagne niet verkleind. In 1998 en 2000 werd in het noorden van het land nogmaals foliumzuurgebruik rond de conceptie onderzocht. 3, 4 Het aantal respondenten was 453 in 1998 en 461 in 2000. Tot 1998 nam het foliumzuurgebruik verder toe; in de laatste jaren (1998-2000) is het gestabiliseerd. Sinds 1998 gebruikte ruim 60% van de vrouwen foliumzuur in ten minste een deel van de geadviseerde periode en 36% gedurende de gehele geadviseerde periode. In alle onderzoeken kwam een verschil naar sociaal-economische status naar voren: lager opgeleide vrouwen slikten gemiddeld minder foliumzuur dan hoger opgeleide vrouwen. Tijdens de campagne in 1995 bleven de sociaal-economische verschillen even groot, daarna namen ze zelfs licht toe ( figuur). Er wordt onderscheid gemaakt naar vrouwen die foliumzuur gebruikten tijdens de gehele geadviseerde periode (van vier weken voor de conceptie tot acht weken erna) en vrouwen die foliumzuur tijdens een deel van deze periode gebruikten. Deze laatste groep vrouwen begon meestal korter dan vier weken voor de conceptie met foliumzuurgebruik.

Aantal gevallen van neurale-buisdefecten in Nederland

Helaas is er geen landelijke registratie van aangeboren afwijkingen waarin ook alle zwangerschappen zijn opgenomen die na prenatale diagnostiek van een aangeboren afwijking zijn afgebroken. Er blijven twee mogelijkheden over om naar de frequentie van neurale->buisdefecten in Nederland te kijken. In de eerste plaats kan gebruik worden gemaakt van de landelijke registratiesystemen van bepaalde beroepsgroepen, zoals het Nederlands Signalerings Centrum Kindergeneeskunde. In deze registratie is een daling van de frequentie van levendgeborenen met neuralebuisdefecten vastgesteld. 5 In 1994-1996 was de geboorteprevalentie 4,6 en in 1997-1998 was dat 3,8 per 10.000 levendgeborenen. Het verschil was echter niet statistisch significant. Mogelijk is deze daling een gevolg van primaire preventie door middel van foliumzuur, maar het zou ook een gevolg van een toegenomen impact van prenatale diagnostiek en selectieve abortus kunnen zijn.

De tweede bron is de EUROCAT-registratie Noord-Nederland, waar wel zwangerschappen die zijn afgebroken na een prenatale diagnose van een aangeboren afwijking worden geregistreerd. Deze registratie ontvangt meldingen van diverse beroepsgroepen, niet alleen van kinderartsen, maar ook van obstetrici, verloskundigen, huisartsen en het Spina Bifida Team. Kinderen met een neurale-buisdefect met een dermate slechte prognose dat de kinderarts niet geconsulteerd wordt, kunnen wel geregistreerd worden bij EUROCAT. Ook hier is een daling van de frequentie van neurale-buisdefecten te zien, echter door de kleinere aantallen is deze daling niet statistisch significant. 4

Alleen neurale-buisdefecten?

Steeds meer aangeboren afwijkingen lijken een relatie met foliumzuur te hebben. In RCT's is het beschermend effect van foliumzuur op neurale-buisdefecten aangetoond. Het is nu niet meer mogelijk door middel van RCT's aan te tonen dat ook andere aangeboren afwijkingen minder voorkomen bij adequate foliumzuurinname. Geen enkele medisch ethische commissie zou dergelijk onderzoek goedkeuren. Uit observationeel onderzoek (case-control-onderzoek) blijkt dat aangeboren hartafwijkingen, gespleten lip en verhemelte, urinewegafwijkingen en reductiedefecten van de ledematen minder voorkomen bij periconceptioneel gebruik van foliumzuur. 4 Drie onderzoeken laten een beschermend effect van foliumzuur rond de conceptie op het ontstaan van aangeboren hartafwijkingen zien. 6 , 7 , 8 Het lijkt met name te gaan om ventrikelseptumdefecten en conotruncale afwijkingen, zoals transpositie van de grote vaten. Eén onderzoek naar foliumzuurconsumptie in het jaar voor de zwangerschap toonde geen effect op hartafwijkingen aan. 9 Ten slotte liet ook een onderzoek uit Boston, Philadelphia en Toronto geen effect zien. 10 Voor gespleten lip en gehemelte is al in 1977-1980 bij gezinnen met een eerder kind met een schisis een non-randomised trial gedaan in Tsjecho-Slowakije. 11 De dosering foliumzuur was 10 mg (dus zo'n 20 maal de huidige geadviseerde dosering). De relatieve risicoschatting was destijds 0,34 (95%-BI 0,1-1,1). In recentere onderzoeken zijn lagere doseringen foliumzuur gebruikt, vaak in een multivitaminepreparaat. In een Canadees onderzoek leek er geen effect op te treden, 12 maar in een aantal andere onderzoeken wel. 10, 13 , 14 , 15 Aangezien er tevens gen-omgevingsinteracties beschreven zijn, 16, 17 is het denkbaar dat foliumzuur slechts in bepaalde populaties en/of bij hoge doseringen tegen gespleten lip en gehemelte beschermt. In vier onderzoeken naar het effect van foliumzuur op het ontstaan van urinewegafwijkingen werd steeds een beschermend effect gezien. 7, 10, 18 , 19 , 20 Deze resultaten zijn consistent. Hoewel de aantallen in de afzonderlijke onderzoeken niet erg groot zijn, laten de resultaten significante dalingen in risico op aangeboren urinewegafwijkingen na periconceptioneel foliumzuurgebruik zien. Ook naar effecten van periconceptioneel foliumzuurgebruik op het ontstaan van reductiedefecten van de ledematen is in vier gebieden onderzoek gedaan. 6, 10, 18, 19, 21 Ook hier zijn de resultaten consistent met risicoschattingen onder de 1 (dus beschermend). Hoewel het ook hier om kleine aantallen gaat, zijn de beschermende effecten in drie onderzoeken statistisch significant. 6, 10, 21 Ook in de Noord-Nederlandse EUROCAT-gegevens is een beschermend effect van foliumzuur op deze andere foliumzuurgevoelige afwijkingen aangetoond met een case-control-benadering. 4 In dit onderzoek was het beschermend effect statistisch significant voor hartafwijkingen (OR 0,52; 95%-BI 0,35-0,78) en urinewegafwijkingen (OR 0,54; 95%-BI 0,29-1,02). Voor het totaal van de foliumzuurgevoelige afwijkingen (neurale-buisdefecten, hartafwijkingen, gespleten lip en gehemelte, urinewegafwijkingen en reductiedefecten van de ledematen) was de gecorrigeerde odds-ratio 0,67 (95%-BI 0,49-0,92). Een kanttekening bij al deze informatie is dat het stoppen van het foliumzuurgebruik acht weken na de conceptie – het Nederlandse advies uit 1993 – gebaseerd was op de periode waarin de neurale buis zich sluit. Waarschijnlijk beschermt foliumzuur ook na die periode, zij het dat het dan om andere aandoeningen gaat. Voor de bescherming tegen andere aangeboren afwijkingen zou de zwangere nog enkele weken door kunnen gaan. Er zijn landen waar men adviseert om tot drie maanden na de conceptie door te gaan met het innemen van foliumzuur. Voorts is er discussie over een mogelijk beschermend effect van foliumzuur voor cardiovasculaire aandoeningen op de volwassen leeftijd. Homocysteïne is een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd. 22 Extra foliumzuur verlaagt de homocysteïnespiegel. Of extra foliumzuur de kans op cardiovasculaire aandoeningen verlaagt, wordt nog onderzocht.

Voedselverrijking in de toekomst?

Toen de Inspectie voor de Volksgezondheid in 1993 vrouwen met kinderwens adviseerde foliumzuurtabletten te gebruiken, werd dit gezien als een voorlopig advies. Een alternatief beleid, namelijk voedselverrijking, moest nader worden onderzocht. In de Verenigde Staten is verrijking van meelproducten met foliumzuur sinds 1996 toegestaan en sinds 1998 zelfs verplicht. Na deze maatregelen is inderdaad een verlaging van de frequentie van neurale-buisdefecten opgetreden. 23 Voor alle neurale-buisdefecten is een daling van 19% te zien, voor spina bifida is deze daling 23%. Deze daling is in tijd duidelijk gerelateerd aan de voedselverrijking. Ook in Groot-Brittannië overweegt men tot verrijking over te gaan. Men wil 240 mg foliumzuur per 100 gram meel toevoegen. Hiermee wordt voor een hogere dosering dan in de Verenigde Staten gekozen waar 140 mg per 100 gram meel wordt toegevoegd. Bij een hogere gemiddelde foliumzuurinname wordt een grotere daling van het aantal neurale-buisdefecten verwacht. Ook in Hongarije, Bolivia, Colombia, Mexico, Venezuela en Zuid-Afrika is verrijking van bepaalde meelproducten verplicht. 24 In tal van andere landen is verrijking wel toegestaan, maar niet verplicht. In Noorwegen, Zweden en Finland is, net als in Nederland, verrijking van voedingsmiddelen met foliumzuur niet toegestaan. 24 De Gezondheidsraad in Nederland heeft verschillende malen over dit onderwerp geadviseerd, maar heeft nog reserves voordat tot verrijking op grote schaal kan worden overgegaan. Wel heeft zij in 2000 geadviseerd toe te laten producten die op de doelgroep gericht zijn, te verrijken met foliumzuur. 24 Aangezien voedingsproducten die gericht zijn op aanstaande zwangeren er (nog) niet zijn, zal de impact van deze stap niet groot zijn. Bovendien zal de vrouw ook hier bewust voor moeten kiezen, net als bij het kopen van tabletten. De overheid had al eerder ‘restauratie’ toegestaan: producten die van nature foliumzuur bevatten, maar waarbij dat bij bereiding verloren gaat, mogen tot de natuurlijke concentratie verrijkt worden. Er zijn, voor zover wij weten, nog geen producenten geweest die bijvoorbeeld spinazie of sinaasappelsap verrijkt hebben. De minister van VWS heeft 15 augustus 2001 per brief gereageerd op dit rapport van de Gezondheidsraad en stelt dat voortzetting en intensivering van het beleid gericht op profylaxe met vitaminepreparaten met voldoende foliumzuur de beste optie is. De Gezondheidsraad zal de mogelijke betekenis van de verlaging van het homocysteïnegehalte in het bloed door middel van voedingsinterventie (onder andere foliumzuurverrijking) voor de preventie van hart- en vaatziekten evalueren als de resultaten van interventieonderzoeken bekend zijn, aldus de minister.

Conclusie

Aan de vrouw genoemd aan het begin van dit artikel die uw spreekuur bezoekt met vragen over foliumzuur kunt u zeggen: ‘Wij adviseren nog steeds foliumzuurtabletten van vier weken vóór tot acht weken na de conceptie. Dit helpt zeker tegen open ruggetjes en hoofdjes. Waarschijnlijk verkleint u zo ook de kans op een aantal andere aangeboren afwijkingen bij uw kind, zoals aangeboren hartafwijkingen, gespleten lip en verhemelte, afwijkingen aan armen en benen en urinewegafwijkingen. Aan toevoeging van foliumzuur aan het voedsel zijn we in Nederland nog niet toe. Misschien komt daar binnen afzienbare tijd wel verandering in.’