Fusidinezuurcrème ter behandeling van impetigo

Inleiding

Impetigo is de meest voorkomende huidinfectie bij kinderen, 1, 2 voornamelijk veroorzaakt door Staphylococcus aureus en soms door Streptococcus pyogenes (groep A). Vanwege het veronderstelde goedaardige spontane beloop suggereren sommige auteurs dat in milde gevallen een afwachtende houding met uitsluitend desinfectie voldoende kan zijn. 3 , 4 , 5 In de Engelstalige literatuur wordt echter voor de meeste gevallen directe behandeling met antibiotica geadviseerd om een snelle genezing te bereiken en te voorkomen dat anderen besmet worden. 4 , 5 , 6 Orale antibiotica hebben lang de voorkeur gehad omdat de resultaten van behandeling beter waren en lokale antibiotica eerder leidden tot sensibilisatie en bacteriële resistentie. 7 In de laatste jaren is de resistentie van stafylokokken voor orale antibiotica zoals erytromycine wereldwijd echter dramatisch toegenomen. 1, 8 , 9 , 10 , 11 Tegelijkertijd is gebleken dat lokale behandeling met mupirocine op zijn minst even effectief is als orale antibiotische behandeling. 1, 9, 12, 13 In het algemeen is de therapietrouw bij lokale behandeling beter dan bij orale middelen, 13 en treden er minder systemische bijwerkingen op. 8 Fusidinezuur bestaat al lang en wordt voornamelijk lokaal toegepast. 14 Het is goedkoper dan mupirocine. Sommige buitenlandse auteurs raden het lokale gebruik van fusidinezuur af vanwege de waarde van het middel bij systemische behandeling van infecties. 5, 15 Dit argument geldt in Nederland niet omdat het hier vrijwel alleen lokaal wordt gebruikt. Bovendien valt er veel voor te zeggen het gebruik van mupirocine juist te reserveren voor de (tweedelijns) behandeling van neusdragerschap van S. aureus in specifieke patiëntengroepen, zoals patiënten die continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) toepassen. 3, 16 In de NHG-Standaard Bacteriële Huidinfecties wordt om deze redenen fusidinezuurcrème, naast een desinfecterende behandeling met povidonjood, aanbevolen als lokaal antibioticum van eerste keuze bij behandeling van impetigo. 3 De wetenschappelijke basis voor deze keuze is echter mager. Het klinische effect van fusidinezuurcrème bij impetigopatiënten bleek gelijk aan dat van mupirocine in een meta-analyse van drie gerandomiseerde trials, maar een vergelijking met placebo heeft nooit plaatsgevonden. 17

We vergeleken het effect van fusidinezuurcrème en placebocrème, beide toegevoegd aan een desinfecterende behandeling met povidonjood, bij de behandeling van kinderen met impetigo. Onze hypothese was dat fusidinezuurcrème het effect van povidonjood niet zou verbeteren.

Methode

Deelnemers

We vroegen huisartsen in de regio Rotterdam kinderen van 0 tot 12 jaar aan te melden die zich op hun spreekuur presenteerden met niet-bulleuze impetigo. Geëxcludeerd werden immuungecompromitteerde patiënten; patiënten met uitgebreide laesies (geschatte oppervlakte meer dan 5 handpalmen van het kind, wat overeenkomt met 5% van de totale huidoppervlakte), infecties van de diepere huid, temperatuur boven 38,5 °C, gebruik van lokale of systemische antibiotica in de voorafgaande 48 uur, overgevoeligheid voor povidonjood, hyperthyreoïdie en wanneer geen informed consent werd gegeven.

De huisarts informeerde de onderzoeksverpleegkundige, die de kinderen vervolgens thuis bezocht voor een inclusiebezoek, meestal op dezelfde dag. De volgende gegevens werden verzameld: duur van de impetigo, aard van de laesies (roodheid, korsten, pustels, pijn), aantal laesies, hun lokalisatie en geschatte oppervlakte, lichaamstemperatuur, aanwezigheid van regionale lymfadenopathie, recent gebruik van antibiotica, demografische gegevens en de aanwezigheid van eczeem. Na schriftelijk informed consent vond de inclusie plaats, werd wondmateriaal afgenomen en de behandeling gestart. De Medisch Ethische Commissie van de Erasmus Universiteit Rotterdam en het Academisch Ziekenhuis Rotterdam keurden het onderzoeksprotocol goed.

Interventies

De patiënten werd geadviseerd de laesies voorzichtig te wassen met povidonjoodshampoo, 75 mg/ml, (Betadine ^®-shampoo) tweemaal daags, 's ochtends en 's avonds. De onderzoekscrème diende driemaal daags te worden aangebracht (na desinfectie en rond lunchtijd). De onderzoekscrème bestond uit 2% fusidine-zuurcrème (Fucidin ^®) of placebo. De placebocrème bevatte 13,5 g vaseline-cetomacrogolcrème, 8,25 g glycerol 85%, 0,03 g sorbinezuur en gedestilleerd water aangevuld tot 30 g. De patiënten werd geadviseerd om de onderzoekscrème maximaal 14 dagen te gebruiken of totdat de laesies verdwenen waren. De gebruikelijke hygiënische maatregelen werden geadviseerd (nagels kort houden, eigen handdoek).

De onderzoeksverpleegkundige voerde één, twee en vier weken na de start van de behandeling beoordelingsbezoeken uit. Zij verzamelde gegevens over klinische genezing, therapietrouw en bijwerkingen. Indien de laesies nog aanwezig waren, nam ze opnieuw een kweek af. Als de huisartsen, omdat de impetigo was verergerd of niet verbeterd, andere medicatie wilden voorschrijven zoals een oraal antibioticum, waren zij daar vrij in. We moedigden hen echter aan zich in ieder geval gedurende de eerste week aan het onderzoeksprotocol te houden. Ook wanneer een patiënt de onderzoeksbehandeling afbrak, vonden de evaluatiebezoeken plaats zoals gepland.

Toewijzing en blindering

De placebocrème, bereid door de ziekenhuisapotheker, werd getest en vertoonde geen verschil in kleur, geur of consistentie met de fusidinezuurcrème. Een onafhankelijke statisticus leverde een door de computer gegenereerde lijst met eentjes en tweetjes in gepermuteerde blokken van zes. De ziekenhuisapotheker verpakte de onderzoeksmedicatie in identieke witte tubes met een codenummer overeenkomstig de randomisatielijst. De patiënten werden bloksgewijs gerandomiseerd en gestratificeerd voor de aanwezigheid van eczeem op de plaats van de impetigo. De onderzoeksverpleegkundige, die niet op de hoogte was van de toedeling van de behandelingen, wees tijdens het inclusiebezoek de patiënt toe aan het eerste beschikbare nummer in het corresponderende blok. De apotheker, die niet betrokken was bij evaluatie en analyse, bewaarde de lijst met nummers in een verzegelde envelop. De blindering werd pas verbroken na de primaire statistische analyse.

Uitkomsten

Primaire uitkomstmaten waren: klinische genezing, verbetering, omvang van het aangedane gebied en bacteriële genezing na één, twee en vier weken, zoals vastgesteld door de onderzoeksverpleegkundige. Klinische genezing definieerden we als de volledige verdwijning van laesies of het volledig opdrogen van de laesies zonder korsten. Resterende lokale roodheid van de intacte huid rekenden we ook tot genezing. In geval van onvolledige genezing werd het aantal, alsmede lokalisatie en oppervlakte van de resterende laesies geregistreerd. De onderzoeksverpleegkundige schatte de omvang van het aangedane gebied door de omvang van de laesies te vergelijken met een reeks van voorbeelden met verschillende exact gemeten oppervlaktes op papier. We definieerden verbetering als afname in oppervlakte en/of aantal laesies en bacteriële genezing als het verdwijnen van de verwekker in de resterende laesies of het niet beschikbaar zijn van materiaal wanneer alle laesies verdwenen waren. Bijwerkingen waren secundaire uitkomstmaten. We beschouwden baselinekenmerken, aard van de verwekker en resistentie van de verwekker voor fusidinezuur als mogelijke confounders.

Microbiologische procedures

Wondmateriaal werd afgenomen door bij de vijf grootste laesies met één steriel wattenstaafje over de wondoppervlakte te wrijven. De identificatie van de bacteriën vond plaats volgens geaccepteerde internationale standaarden. 18 De gevoeligheid van de S. aureus werd onderzocht voor fusidinezuur, mupirocine en erytromycine. De gevoeligheid werd ingedeeld in resistent, verminderd gevoelig of gevoelig voor het antibioticum in kwestie, volgens de richtlijnen van het Amerikaanse National Committee for Clinical Laboratory Standards. 19, 20

Statistische analyse

We analyseerden de resultaten zowel volgens het intention-to-treat-principe als per protocol. Voor dichotome uitkomstmaten berekenden we ruwe en gecorrigeerde odds-ratio's door middel van logistische regressieanalyse. Baselinekenmerken die in de univariate logistische regressieanalyse ten minste een zwakke relatie (p <0,25) vertoonden met de uitkomstvariabele, beschouwden we als variabelen waarvoor mogelijk gecorrigeerd zou moeten worden. Wanneer continue kenmerken een niet-lineaire relatie bleken te hebben met de uitkomstvariabele transformeerden we ze naar categorische variabelen met twee of drie categorieën. Een voorwaartse selectieprocedure bepaalde welke variabelen in het uiteindelijke multivariate model werden opgenomen. Voor de verandering van de aangedane oppervlakte, een continue uitkomstmaat, volgende we een vergelijkbare procedure met behulp van lineaire regressieanalyse met de logaritme van de ratio van de oppervlakte na interventie en de oppervlakte tijdens inclusie als afhankelijke variabelen. We schatten dat 50% van de kinderen na een week spontaan genezen zou zijn. Om een verschil van 25% tussen de fusidinezuurgroep en de placebogroep te kunnen aantonen hadden we 85 kinderen in elke groep nodig (a= 0,05 en ß= 0,10).

Resultaten

Tussen februari 1999 en november 2000 meldden 58 huisartsen 184 kinderen met impetigo aan. Na het inclusiebezoek van de onderzoeksverpleegkundige werden 160 kinderen geïncludeerd en gerandomiseerd ( figuur). De groepen waren vergelijkbaar ten aanzien van baselinekenmerken ( tabel 1). niet-Nederlandse kinderen waren overwegend van Turkse en Marokkaanse oorsprong, hetgeen overeenkomt met de bevolkingsverdeling in het gebied.

Slechts bij een klein aantal patiënten ontbraken evaluatiebezoeken. Omdat dat in beide groepen ongeveer even vaak gebeurde, besloten we deze kinderen buiten de analyse voor het desbetreffende evaluatiemoment te laten. In de intention-to-treat-analyse bleek 55% van kinderen in de fusidinezuurgroep na één week klinisch genezen en 13% in de placebogroep (NNT 2,3). Na twee en vier weken waren de resultaten nog steeds in het voordeel van de fusidinezuurgroep, maar met kleinere, niet-significante verschillen ( tabellen 2 en 3). Het uiteindelijke multivariate model bevatte, naast de behandeling, de omvang van het aangedane gebied (gecorrigeerde OR 12,6; 95%-BI 5,0-31,5). Samennemen van de uitkomsten klinische genezing en verbetering leverde een ruwe Odds-ratio van 5,2 (fusidinezuur versus placebo); dit veranderde nauwelijks na correctie. De gemiddelde aangedane oppervlakte nam gestaag af in de fusidinezuurgroep, terwijl in de placebogroep de aangedane oppervlakte na één week behandeling juist was toegenomen ( tabel 4). We vonden geen verschil tussen kinderen met en zonder eczeem op de plaats van de impetigo.

Therapieontrouw

In de eerste week waren er drie patiënten in de fusidinezuurgroep en acht patiënten in de placebogroep die zich niet hielden aan het behandelprotocol. Negen patiënten, van wie zeven in de placebogroep, hadden alsnog antibiotica van de huisarts ontvangen en waren gestopt met de onderzoekscrème, meestal omdat de impetigo erger geworden of niet was verbeterd. Twee patiënten, één in elke groep, waren gestopt met de onderzoekscrème voordat de impetigo was genezen, maar hadden geen andere behandeling gebruikt. Geringe overtredingen van het protocol zoals het vergeten van een enkele povidonjood- of onderzoekscrème-applicatie werden geregistreerd in veertien gevallen (niet in tabel). In de tweede week ontvingen nog eens vijf patiënten een antibioticakuur: vier in de placebogroep en één in de fusidinezuurgroep.

Bijwerkingen

Zesentwintig patiënten hadden bijwerkingen: 7 in de fusidinezuurgroep en 19 in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerkingen waren: pijn (2 o, de fisodinezuurgroep en 6 in de placebogroep) en een branderig gevoel (1 versus 4) tijdens het toedienen van de povidonjoodshampoo. Andere bijwerkingen waren: roodheid (2 in elke groep), brandende onderzoekscrème (1 in placebogroep), jeuk van beide middelen (2 in de placebogroep) en pijn en irritatie van beide middelen (1 in elke groep).

Bacteriologische resultaten

Bij alle inclusiebezoeken en 431 van de 459 vervolgbezoeken (94%) werd materiaal afgenomen als de laesies nog niet waren genezen. S. aureus werd gevonden in 135 van de 140 positieve kweken bij inclusie (96%, tabel 1), S. pyogenes en menginfecties werden gevonden in een minderheid van de gevallen. Binnen de groep van stafylokokken bleek geen enkele stam resistent voor fusidinezuur. Tien van de 140 stammen waren verminderd gevoelig. Van de 160 kweken afkomstig van de inclusiebezoeken bleken er 20 (12,5%) geen bacteriegroei te laten zien. In de intention-to-treat-analyse was de proportie kinderen met bacteriële genezing na één week 91% in de fusidinezuurgroep en 32% in de placebogroep ( tabellen 2 en 5).

Discussie

Dit is het eerste onderzoek dat fusidinezuurcrème met placebo vergelijkt voor de behandeling van impetigo. Het laat zien dat naast desinfectie met povidonjoodshampoo de toediening van fusidinezuurcrème veel effectiever is dan placebocrème. Het behandeleffect van fusidinezuurcrème vergeleken met placebo is nog groter na correctie voor confounders. Na twee en vier weken waren de verschillen tussen beide behandelingen kleiner geworden en niet langer significant. Naast het mogelijk milde spontane beloop van impetigo werd dit waarschijnlijk veroorzaakt door het feit dat meer patiënten in de placebogroep alsnog antibiotica gingen gebruiken. Veertien procent van de patiënten in de placebogroep tegenover slechts 4% van de patiënten in de fusidinezuurgroep bezocht opnieuw de huisarts omdat de therapie niet werkzaam bleek. Zij kregen alsnog, of als toegevoegde behandeling, een meestal oraal antibioticum.

Behandeling met povidonjood gecombineerd met placebocrème resulteerde in een zeer teleurstellend genezingspercentage van 13% na een week. De gemiddelde aangedane oppervlakte na een week behandeling was in deze groep zelfs groter dan bij de start van de behandeling. Ook veroorzaakte de toediening van povidonjood vaker pijn en branderigheid in de placebogroep, hetgeen verklaard zou kunnen worden door de vertraagde genezing van de laesies in deze groep. De relatief lage genezingspercentages in dit onderzoek en de gerapporteerde bijwerkingen doen de vraag rijzen naar de waarde van povidonjood als aanvullende therapie bij impetigo. Een onderzoek waarin povidonjood met placebo wordt vergeleken zou duidelijkheid kunnen brengen, maar lijkt ons inmiddels nauwelijks meer uitvoerbaar. Ook over de waarde van andere desinfecterende maatregelen is eerder twijfel uitgesproken. 6, 23, 24 Of desinfectie de kans op besmetting van anderen vermindert, is een andere vraag.

Bij inclusie was er een klein aantal negatieve kweekresultaten (12,5%). Omdat de patiënt met impetigo als klinische diagnose ons onderzoeksobject was, was er geen reden deze patiënten te excluderen. S. aureus was de meest gevonden verwekker, hetgeen overeenkomt met andere onderzoeken waaruit blijkt dat in de laatste decennia S. pyogenes als meest voorkomende verwekker van impetigo plaats heeft geruimd voor S. aureus. 1, 11 We vonden opmerkelijk genoeg geen resistentie voor fusidinezuur in onze onderzoekspopulatie hetgeen betekent dat vele jaren van lokale behandeling met fusidinezuur niet geresulteerd heeft in een beduidende resistentie van stafylokokken in de algemene bevolking. De resistentie tegen erytromycine bij stafylokokken was hoger, overeenkomstig de internationale tendens. Hoewel in vele landen orale antibiotica worden gebruikt voor impetigo vormt deze laatste bevinding een extra argument voor een lokale antibiotische behandeling.

Conclusie

Lokale fusidinezuurcrème blijkt een effectieve behandeling van impetigo, met weinig bijwerkingen en is in de Nederlandse situatie eerste keus bij de behandeling van impetigo in de huisartspraktijk. De waarde van uitsluitend of aanvullende behandeling met povidonjood is zo twijfelachtig dat huisartsen deze beter niet meer kunnen adviseren. Ook het advies in de standaard om bij milde impetigo de behandeling te beperken tot een desinfectans en zinkolie verdient volgens ons heroverweging.

Dankwoord

Dit onderzoek vond plaats met subsidie van het Fonds Alledaagse Ziekten van het Nederlands Huisartsen Genootschap. De auteurs bedanken de volgende personen: de deelnemende huisartsen; Mariet Op 't Veld, onderzoeksverpleegkundige en haar assistenten Jannie Blom, Carine van Egten, Cocky van der Ent, Wil Hartendorp, Marjon de Jong, en Thea Zweers; Roel Verkooyen voor zijn hulp bij de gegevensverwerking, Susan Snijders voor de laboratoriumbepalingen; Frederike Engels voor het bereiden en verpakken van de onderzoeksmedicatie, Paul Mulder voor het aanmaken van de randomisatielijst en Arianne Verhagen en Joost Zaat voor hun commentaar op een eerdere versie.