Samenvatting
Van der Mark LB, Van Wonderen KE, Mohrs J, Van Aalderen WM, Ter Riet G, Bindels PJ. Astma voorspellen bij peuters en kleuters. Huisarts Wet 2014;57(12):622-5.
Er is in de huisartsenpraktijk behoefte aan een voorspellend model voor astma voor kleuters met piepende ademhaling en/of kortademigheid, aangezien de bestaande modellen voornamelijk gebaseerd zijn op de algemene bevolking. Wij stelden ons ten doel een zo informatief mogelijke en toch praktisch bruikbare set risicofactoren te vinden waarmee de huisarts de kans op astma kan bepalen bij kleuters die met klachten op het spreekuur komen.
In dit prospectieve onderzoek volgden wij 438 Nederlandse kleuters met een hoog risico op astma tot zij 6 jaar oud waren. Met behulp van gevalideerde vragenlijsten verzamelden wij gegevens over de astmasymptomen en de leefomstandigheden, en we maten de concentratie specifiek IgE. Als een kind 6 jaar was, beoordeelden wij aan de hand van symptomen, medicatie en bronchiale hyperreactiviteit of het astma had. Op basis van deze gegevens ontwikkelden wij met behulp van gebootstrapte multivariabele regressie een klinische astmavoorspellende score, de CAPS.
We volgden 438 kinderen (56,8%) tot zij 6 jaar waren, 187 (42,7%) hadden op dat moment astma. Vijf klinische kenmerken bleken astma optimaal te voorspellen: leeftijd waarop de klachten begonnen, astma of allergie in de familie, door piepende ademhaling geïnduceerde slaapstoornissen, piepende ademhaling in afwezigheid van griep of verkoudheid en specifiek IgE, vormen de grondslag voor de CAPS. Een CAPS 3 (op een schaal van 0 tot 11) heeft een negatief voorspellende waarde van 78,4%, een CAPS-score ≥ 7 heeft een positief voorspellende waarde van 74,3%.
De CAPS is een binnen de eerstelijnsgezondheidszorg makkelijk toepasbare methode om op basis van klinische kenmerken te voorspellen of peuters en kleuters die symptomen van astma hebben, ook daadwerkelijk astma zullen ontwikkelen. De CAPS kan helpen bij de besluitvorming over medische of niet-medische interventies op maat.
Wat is bekend?
-
Astma bij kinderen begint meestal tijdens de peutertijd.
-
Bij kinderen jonger dan 6 jaar kan de diagnose astma echter niet met zekerheid gesteld worden.
-
De meeste voorspellende modellen voor astma bij peuters en kleuters zijn ontwikkeld voor de algemene bevolking en niet zonder meer geschikt voor een eerstelijnspopulatie.
Wat is nieuw?
-
Bij peuters die met astmatische klachten naar de huisarts komen, hebben leeftijd, astma en/of allergie in de familie, door piepen geïnduceerde slaapstoornissen, piepen in afwezigheid van griep of verkoudheid en een positieve sIgE-test voorspellende waarde voor de diagnose astma op 6-jarige leeftijd.
-
Deze vijf klinische kenmerken zijn verwerkt in CAPS, een scoremodel dat de kans aangeeft op een elfpuntsschaal: bij een score lager dan 3 is de kans op astma klein, bij een score van 7 of hoger is die kans groot.
-
CAPS biedt de huisarts een eenvoudig en praktisch instrument om bij peuters en kleuters die mogelijk astma hebben te kiezen tussen (waakzaam) afwachten of ingrijpen.
Inleiding
Astma bij kinderen begint meestal tijdens de peutertijd, maar het is tot op heden niet mogelijk gebleken om op deze leeftijd de diagnose eenvoudig te bevestigen en in het natuurlijke beloop in te grijpen.12 Astma op peuter- en kleuterleeftijd wordt daarom zowel onder- als overgediagnosticeerd. Een voorspellend model waarmee de kans op astma vroegtijdig vastgesteld kan worden, is waardevol omdat het de kans biedt eerder in te grijpen en bijdraagt aan de kwaliteit van leven.3 Als ouders weten dat de kans groot is dat hun jonge kind op 6-jarige leeftijd astma zal ontwikkelen, zullen zij de symptomen beter begrijpen en kunnen zij zo nodig de leefstijl aanpassen. Is daarentegen bekend dat die kans laag is, dan kan dat eventuele zorgen wegnemen.34 Er zijn meerdere voorspellende modellen voor astma bij jonge kinderen ontwikkeld, maar de meeste zijn gebaseerd op vragenlijstonderzoek bij de algemene bevolking.5678910 Hun klinische waarde binnen de eerstelijnsgezondheidszorg, waar de meeste kinderen met respiratoire symptomen worden behandeld, is beperkt.
In 2004 zijn we gestart met een prospectief cohortonderzoek bij jonge kinderen met een hoog risico op het ontwikkelen van astma. Het doel was een klinisch model te construeren voor het voorspellen van astma bij jonge kinderen met een hoog risico op astma. We beschrijven de ontwikkeling en de resultaten van deze clinical asthma prediction score (CAPS).
Methoden
Design en deelnemende kinderen
De deelnemende kinderen aan het prospectief cohortonderzoek Airway Complaints and Asthma Development (ARCADE) waren 1 tot 5 jaar oud bij inclusie en presenteerden zich in de 12 maanden daaraan voorafgaand bij één van de veertien deelnemende huisartsenpraktijken met recidiverend hoesten, piepende ademhaling en/of kortademigheid. ARCADE werd goedgekeurd door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO/P04.0098C). De onderzoekers verkregen voorafgaand aan alle metingen schriftelijk toestemming van de ouders. De details van het onderzoek zijn elders gepubliceerd.1112
Het verzamelen van gegevens
Bij inclusie en op 6-jarige leeftijd verzamelden we gegevens over de demografische achtergrond en de voorgeschiedenis van het kind met behulp van vragenlijsten afgeleid van de gevalideerde vragenlijst van de International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC).13 Bij inclusie werden ook het totaal immunoglobuline E (IgE) en het specifiek IgE (sIgE) tegen kat, hond en huisstofmijt bepaald met de radioallergosorbenttest (RAST).
Op 6-jarige leeftijd ondergingen de kinderen die in het afgelopen jaar persisterende symptomen hadden gerapporteerd (piepende ademhaling en/of kortademigheid en/of recidiverende hoest) of astmamedicatie hadden gebruikt (bèta-2-agonisten en/of inhalatiecorticosteroïden) spirometrie en een metacholineprovocatietest. Indien een provocatietest niet uit te voeren was, bijvoorbeeld vanwege dyspneu, werd de reversibiliteit gemeten.14 De diagnose astma werd gesteld bij een positieve provocatietest of bij aanwezigheid van reversibiliteit (> 10% toename van het geforceerd respiratoir volume (FEV1) na toediening van een kortwerkende bèta-2-agonist).1112
Kinderen die in het voorafgaande jaar geen persisterende symptomen hadden of geen astma-medicatie gebruikten, werden beschouwd als niet-astmatisch.
Statistische analyse
Details van de statistische analyse zijn elders gepubliceerd.11 Kort samengevat gebruikten we multipele imputatie om eventuele vervelende gevolgen van ontbrekende gegevens te beperken.16 Deskundigen selecteerden de kandidaatvoorspellers uit alle beschikbare gegevens [tabel 1]. Met behulp van backward selection met bootstrap (herhaalde trekking met teruglegging) selecteerden we de risicofactoren voor het model, waarna we het kalibreerden en het discriminatievermogen testten.17 Als laatste stap is shrinkage (krimping) van de geselecteerde risicofactoren toegepast ter interne validatie. Alle statistische analyses werden uitgevoerd in Stata/SE, versie 10.1.
Tabel1Kandidaatpredictoren bij peuters & kleuters voor astma op 6-jarige leeftijd
| Kandidaatvariabelen | Diagnose astma op 6-jarige leeftijd | ||
|---|---|---|---|
| Nee(n = 251) | Ja(n = 187) | Allen(n = 438) | |
| Gemiddelde leeftijd bij inclusie, jaren (SD) | 2,71 (1,23) | 3,39 (1,26) | 3,00 (1,29) |
| Vrouwelijk geslacht | 110 (44%) | 79 (42%) | 189 (43%) |
| Borstvoeding > 3 maanden (2 ontbrekend) | 107 (43%) | 86 (46%) | 193 (44%) |
| Persisterende nachtelijke productieve hoest of slijm zonder griep of verkoudheid*(5 ontbrekend) | 78 (31%) | 85 (46%) | 163 (38%) |
| Nachtelijke droge hoest zonder griep of verkoudheid* (6 ontbrekend) | 112 (45%) | 109 (59%) | 221 (51%) |
| Hoestepisode ? 1 maand* (4 ontbrekend) | 31 (12%) | 41 (22%) | 72 (17%) |
| Piepen | 133 (53%) | 126 (67%) | 259 (59%) |
| Frequentie van aanvallen met piepen* (1 ontbrekend) | |||
| 117 (47%) | 61 (33%) | 178 (41%) |
| 103 (41%) | 78 (42%) | 181 (41%) |
| 30 (12%) | 48 (25%) | 78 (18%) |
| Door piepen geïnduceerde slaapstoornis (3 ontbrekend) | 61 (25%) | 82 (44%) | 143 (33%) |
| Piepen met of zonder griep of verkoudheid (3 ontbrekend) | |||
| 121 (49%) | 62 (33%) | 183 (42%) |
| 100 (40%) | 80 (43%) | 180 (41%) |
| 28 (11%) | 44 (24%) | 72 (17%) |
| Jeuk of eczeem (3 ontbrekend) | 78 (31%) | 74 (40%) | 152 (35%) |
| Diagnose allergie ooit gesteld* (2 ontbrekend) | 31 (12%) | 45 (24%) | 76 (17%) |
| Specifiek IgE tegen kat, hond of huisstofmijt (96 ontbrekend) | 23(12%) | 65(41%) | 88 (26%) |
| Roken door ouders in aanwezigheid van kind (3 ontbrekend) | 33 (13%) | 30 (16%) | 63 (14%) |
| Oudere broer of zus | 132 (53%) | 96 (51%) | 228 (52%) |
| Astma, bij ouders en/of broer of zus (3 ontbrekend) | 76 (31%) | 80 (43%) | 156 (36%) |
| Allergie, bij ouders en/of broer ofzus (3 ontbrekend) | 98 (28%) | 93 (33%) | 191 (31%) |
Alle waarden weegegeven als n (%), tenzij anders vermeld.* Variabele niet gebruikt in bootstrapped backward selection.
Kans op astma op 6-jarige leeftijd
Aan de hand van de geselecteerde voorspellers en bijbehorende regressiecoëfficiënten ontwikkelden we een puntenscore, de CAPS.15 Op basis van inschattingen door experts bepaalden we voor de score een ondergrens waarbij de kans op astma ≤ 30% is, ervan uitgaande dat huisartsen bij die kans zullen kiezen voor afwachtend beleid. Als bovengrens namen we de score waarbij de kans op astma ≥ 60% is, waarbij de huisarts naar verwachting voor een ‘proactief beleid’ zal kiezen. Bij scores die een kans van 30-60% aangeven, is een beleid van waakzaam afwachten verdedigbaar.
Resultaten
Voor 438 (56,8%) van de 771 kinderen beschikten we over alle informatie betreffende de uitgangssituatie en de diagnose op 6-jarige leeftijd. Die diagnose werd gesteld bij 187 van deze 438 kinderen (42,7%). [Tabel 1] toont de univariate frequenties van de vooraf gekozen risicofactoren. Er waren geen sterke aanwijzingen voor selectieve uitval.11
[Tabel 2] toont de vijf risicofactoren die de diagnose astma het best voorspelden: leeftijd waarop de klachten begonnen, astma en/of allergie in de familie, door piepende ademhaling geïnduceerde slaapstoornissen, piepende ademhaling in afwezigheid van griep of verkoudheid en een positieve sIgE-test. De discriminatie van het model, uitgedrukt in area under the curve (AUC-ROC), en de kalibratie waren goed.11
Op basis van deze vijf factoren ontwikkelden wij de CAPS, een voorspellende score van 0 tot 11 punten. De positief voorspellende waarde van een CAPS ≥ 7 punten (kans op astma ≥ 60%) was in ons onderzoek 74,3%, de negatief voorspellende waarde van een CAPS < 3 punten (kans op astma ≤ 30%) was 78,4%, [tabel 3] en [figuur].
Tabel2Klinische kenmerken geassocieerd met de clinical asthma prediction score (CAPS)
| Risicofactor | Score |
|---|---|
| Leeftijd | |
| 1 punt |
| 2 punten |
| 3 punten |
| 4 punten |
| sIgE | 2 punten |
| Astma of allergie bij ouder, broer of zus | 1 punt |
| Piepen, slaapverstorend | 2 punten |
| Piepen zonder griep of verkoudheid | 2 punten |
| Totaal | 0-11 punten |
Tabel3Risicoschatting voor de diagnose ‘astma op 6-jarige leeftijd’ op basis van de CAPS
| CAPS | Gemiddelde kans (95%-BI) |
|---|---|
| 0 | 13,5 (8,8 tot 20,3) |
| 1 | 19,0 (13,3 tot 26,3) |
| 2 | 24,4 (17,0 tot 33,8) |
| 3 | 32,3 (22,7 tot 43,6) |
| 4 | 41,1 (30,3 tot 52,9) |
| 5 | 50,4 (37,5 tot 63,2) |
| 6 | 59,1 (45,5 tot 71,4) |
| 7 | 67,6 (54,1 tot 78,7) |
| 8 | 76,7 (64,1 tot 85,9) |
| 9 | 82,2 (69,9 tot 90,2) |
| 10 | 87,1 (76,9 tot 93,2) |
| 11 | 89,7 (80,4 tot 94,9) |
95%-BI = 95%-betrouwbaarheidsinterval.
CAPS = clinical asthma prediction score.
Discussie
Het scoremodel dat wij ontwikkelden in dit prospectieve cohortonderzoek vergemakkelijkt de risicostratificatie van peuters en kleuters die zich bij de huisarts presenteren met piepende ademhaling, kortademigheid of persisterend hoesten. De CAPS omvat vijf risicofactoren die de huisarts in de praktijk gemakkelijk kan bepalen: leeftijd, familieanamnese van astma en/of allergie, door piepen geïnduceerde slaapstoornissen, piepen in afwezigheid van griep/verkoudheid en sIgE tegen inhalatieallergenen.
Zowel voor de huisarts als voor de ouders is het aantrekkelijk deze eenvoudige risicoscore in de dagelijkse praktijk te gebruiken. De CAPS kan de huisarts helpen onderscheid te maken tussen kinderen bij wie de kans op astma klein is (< 13,5%) en kinderen bij wie die kans groot is (tot 89,7%). Door het risico op astma te kwantificeren kan de CAPS bij kinderen met een gering risico onnodige behandelingen en onzekerheid voorkomen. Bij kinderen met een hoog risico kan de CAPS helpen de last van astma te reduceren doordat de symptoomcontrole verbetert en het aantal exacerbaties en ziekenhuisopnames kan worden teruggedrongen. Voor peuters en kleuters met een matig risico op astma (CAPS 3-7) verandert de CAPS niet veel aan de situatie: in deze groep lijkt waakzaam afwachten gerechtvaardigd.
Beperkingen
We zien een aantal beperkingen aan ons werk. Ten eerste is het model nog niet extern gevalideerd. De statistische technieken die we hebben toegepast, verkleinen echter de kans op overoptimisme van het model, waardoor de dataset geschikt is voor extrapolatie naar een andere populatie.1617
Ten tweede was de uitval hoog. Bij nadere analyse bleek uitval iets hoger onder kinderen met rokende ouders (OR = 1,88) en onder kinderen die bij inclusie langer dan een maand hoestklachten hadden (OR = 1,62). Roken zou een selectieve oorzaak voor uitval kunnen zijn, omdat rokende ouders zich wellicht schuldig voelen over de negatieve invloed van roken op de fysieke conditie van het kind. Van persisterend hoesten hebben we aangenomen dat dit een toevalsbevinding was als oorzaak van de uitval. Een andere verklaring voor de hoge uitval is mogelijk de verlenging van de follow-up, waardoor deelnemers hun informed consent expliciet moesten vernieuwen.
Een derde beperking is dat voor bijna 58% van de kinderen in onze populatie de voorspelde achterafkans in het intermediaire gebied lag (30-60%). Andere afkappunten zouden leiden tot andere resultaten. Voor zover wij weten, is er in de bestaande literatuur geen evidence-based advies te vinden over afkappunten voor dit soort besluitvorming over astma. We nemen aan dat onze afkappunten dicht bij de grenzen liggen die huisartsen in de dagelijkse praktijk intuïtief gebruiken.19
Relatie tot eerder gepubliceerd onderzoek
Er zijn in de afgelopen jaren verschillende voorspellende modellen voor kleuters gepubliceerd.5678920212223 Toonaangevend is de asthma predictive index (API), die astma voorspelt bij kinderen uit de algemene bevolking op basis van persisterend piepen.5 De API is ontwikkeld in een geboortecohort in de Amerikaanse stad Tucson en extern gevalideerd in andere populaties.24
Het merendeel van de bestaande modellen, waaronder de API, is ontwikkeld bij populaties die afwijken van de populatie in de eerstelijnsgezondheidszorg. Dit zou hun relevantie sterk kunnen beperken, maar de meeste modellen zijn eveneens prospectief ontwikkeld en de geselecteerde risicofactoren komen redelijk overeen met de CAPS: familieanamnese van atopie of astma, persisterende luchtwegklachten (voornamelijk piepen), eczeem, allergische rinitis en met bloedonderzoek aangetoonde allergie. Een belangrijk verschil met de meeste modellen is het eindpunt: een strikte definitie van astma. Wij vonden slechts één index met een vergelijkbare uitkomst die in een eerstelijnspopulatie was ontwikkeld.21 De andere modellen gebruiken verschillende definities van de diagnose astma, waaronder persisterend piepen op een bepaalde leeftijd (variërend van 6 tot 13 jaar),567892325 al dan niet gedefinieerde ‘astmasymptomen’ of ‘doktersdiagnose’.5202223 Zwakke en uiteenlopende definities veroorzaken verschillen in prevalentie en predictie, en staan generalisatie van onderzoeksresultaten in de weg.19
Conclusies
We hebben een makkelijk te gebruiken klinische astmascore ontwikkeld voor peuters en kleuters die bij de huisarts komen met mogelijke klachten van astma. De CAPS kan bijdragen aan een op maat gesneden beleid bij deze groep kinderen.
Dankwoord
Wij danken de deelnemende huisartsen van HAG-net-AMC, Zorggroep Almere en Prinsenhof, Leemhuis en Buitenhuis voor hun tijd en moeite. We danken ook alle ouders en kinderen die deelnamen aan het onderzoek. Pauline van Steenwijk, Machteld IJff, Carin Miedema, Alice Karsten en Albertien Buijs verleenden waardevolle hulp bij het verzamelen van gegevens en andere logistiek. Literatuur
Literatuur
- 1.↲Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005.
- 2.↲Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, Mauger DT, Boehmer SJ, Szefler SJ, et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:1985-97.
- 3.↲↲Bossuyt PMM, McCaffery K. Additional patient outcomes and pathways in evaluations of testing. Med Decis Making 2009;29:E30-8.
- 4.↲Toelle BG, Ng KK, Crisafulli D, Belousova EG, Almqvist C, Webb K, et al. Eight-year outcomes of the Childhood Asthma Prevention Study. J Allergy Clin Immunol 2010;126:388-9.
- 5.↲↲↲↲↲Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 1):1403-6.
- 6.↲↲↲Caudri D, Wijga A, Schipper CM, Hoekstra M, Postma DS, Koppelman GH, et al. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age. J Allergy Clin Immunol 2009;124:903-10.
- 7.↲↲↲Frank PI, Morris JA, Hazell ML, Linehan MF, Frank TL. Long term prognosis in preschool children with wheeze: longitudinal postal questionnaire study 1993-2004. BMJ 2008;336:1423-6.
- 8.↲↲↲Kurukulaaratchy RJ, Matthews S, Holgate ST, Arshad SH. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J 2003;22:767-71.
- 9.↲↲↲Matricardi PM, Illi S, Gruber C, Keil T, Nickel R, Wahn U, et al. Wheezing in childhood: incidence, longitudinal patterns and factors predicting persistence. Eur Respir J 2008;32:585-92.
- 10.↲Savenije OE, Kerkhof M, Koppelman GH, Postma DS. Predicting who will have asthma at school age among preschool children. J Allergy Clin Immunol 2012;130:325-31.
- 11.↲↲↲↲↲Van der Mark LB, Van Wonderen KE, Mohrs J, Van Aalderen WM, Ter Riet G, Bindels PJ. Predicting asthma in preschool children at high risk presenting in primary care: development of a clinical asthma prediction score. Prim Care Respir J 2014;23:52-9.
- 12.↲↲Van Wonderen KE, Van der Mark LB, Mohrs J, Geskus RB, Van der Wal WM, Van Aalderen WM, et al. Prediction and treatment of asthma in preschool children at risk: study design and baseline data of a prospective cohort study in general practice (ARCADE). BMC Pulm Med 2009;9:13.
- 13.↲Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F, et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1995;8:483-91.
- 14.↲Cockcroft DW, Killian DN, Mellon JJ, Hargreave FE. Bronchial reactivity to inhaled histamine: a method and clinical survey. Clin Allergy 1977;7:235-43.
- 15.↲Sullivan LM, Massaro JM, D’Agostino RB, Sr. Presentation of multivariate data for clinical use: The Framingham Study risk score functions. Stat Med 2004;23:1631-60.
- 16.↲↲White IR, Royston P, Wood AM. Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice. Stat Med 2011;30:377-99.
- 17.↲↲Steyerberg EW, Borsboom GJ, Van Houwelingen HC, Eijkemans MJ, Habbema JD. Validation and updating of predictive logistic regression models: a study on sample size and shrinkage. Stat Med 2004;23:2567-86.
- 18.British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. Revised edition. London/Edinburgh: SIGN/BTS, 2008/2012. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign101.pdf.
- 19.↲↲Van Wonderen KE, Van der Mark LB, Mohrs J, Bindels PJ, Van Aalderen WM, Ter Riet G. Different definitions in childhood asthma: how dependable is the dependent variable? Eur Respir J 2010;36:48-56.
- 20.↲↲Lodrup Carlsen KC, Soderstrom L, Mowinckel P, Haland G, Pettersen M, Munthe Kaas MC, et al. Asthma prediction in school children; the value of combined IgE-antibodies and obstructive airways disease severity score. Allergy 2010;65:1134-40.
- 21.↲↲Eysink PE, Ter Riet G, Aalberse RC, Van Aalderen WM, Roos CM, Van der Zee JS, et al. Accuracy of specific IgE in the prediction of asthma: development of a scoring formula for general practice. Br J Gen Pract 2005;55:125-31.
- 22.↲↲Devulapalli CS, Carlsen KC, Haland G, Munthe-Kaas MC, Pettersen M, Mowinckel P, et al. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age. Thorax 2008;63:8-13.
- 23.↲↲↲Vial Dupuy A, Amat F, Pereira B, Labbe A, Just J. A simple tool to identify infants at high risk of mild to severe childhood asthma: the persistent asthma predictive score. J Asthma 2011;48:1015-21.
- 24.↲Leonardi NA, Spycher BD, Strippoli MP, Frey U, Silverman M, Kuehni CE. Validation of the Asthma Predictive Index and comparison with simpler clinical prediction rules. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1466-72.
- 25.↲Holt PG, Rowe J, Kusel M, Parsons F, Hollams EM, Bosco A, et al. Toward improved prediction of risk for atopy and asthma among preschoolers: a prospective cohort study. J Allergy Clin Immunol 2010;125:653-9.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
