De toekomst van het cardiovasculair risicoprofiel

Hart- en vaatziekten zijn in Nederland verantwoordelijk voor grofweg een derde van de overlijdensgevallen en voor een aanzienlijk deel van de langdurige zorgbehoefte.12 Het cardiovasculair risicoprofiel is een belangrijk hulpmiddel om mensen met een verhoogd risico op zo’n ziekte vroegtijdig op te sporen.3 Zo’n profiel geeft een indruk van de kans om binnen tien jaar een hart- en vaatziekte te krijgen: ‘laag’ (< 10%), ‘matig’ (10-20%) of ‘hoog’ (> 20%). De onderliggende modellen hebben een redelijk goede voorspellende waarde, met een C-statistiek van 0,7 tot 0,8 (0,5 staat gelijk aan het opgooien van een munt, 1,0 aan een perfecte voorspelling).45 Ze zijn echter aanzienlijk minder betrouwbaar voor mensen ouder dan 70 jaar, voor mensen jonger dan 50 jaar en voor bepaalde bevolkingsgroepen. Over het algemeen schatten de bestaande predictiemodellen het cardiovasculair risico bij ongeveer een op de vijf mensen verkeerd in en zijn ze ook geneigd het risico licht te overschatten.46 Om het percentage ten onrechte onbehandelde patiënten te verkleinen en overbehandeling te voorkomen heeft het dus zin deze modellen te herijken, temeer daar er steeds meer goed meetbare parameters voor hart- en vaatziekten gevonden worden.

Bestaande richtlijnen en nieuwe indicatoren

De huidige NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement gebruikt een risicoscore die gebaseerd is op twee Nederlandse cohorten.3 De risicofactoren zijn leeftijd, geslacht, roken, systolische bloeddruk en de verhouding totaal cholesterol-HDL; voor mensen met reumatoïde artritis of diabetes mellitus wordt vijftien jaar opgeteld bij de leeftijd. Bij mensen met een matig cardiovasculair risico wordt medicamenteuze behandeling alleen geadviseerd als er risicoverhogende factoren zijn, zoals een belaste familieanamnese, verminderde lichamelijke activiteit, obesitas of verminderde nierfunctie in combinatie met een systolische bloeddruk > 140 mmHg of een LDL > 2,5 mmol/l.

Bestaande CV-predictiemodellen schatten het risico bij ongeveer 20% verkeerd in

In Europa en de Verenigde Staten zijn diverse risicomodellen in gebruik met verschillende risico-indicatoren. Een van de bekendste, de Amerikaanse Framingham-risicoscore, is in 2013 vervangen door de ASCVD Risk Estimator.78 In Europa is de HeartScore beschikbaar in zeventien talen.910 In het Verenigd Koninkrijk is recentelijk de JBS3 Risk Calculator geïntroduceerd, die rekening houdt met sociaal-economische status, boezemfibrilleren, reumatoïde artritis en familiair voorkomen van hart- en vaatziekte.11

Een betrouwbare risico-indicator moet aan een aantal eisen voldoen.12 Er moet een duidelijke correlatie zijn tussen de indicator en de ziekte, en de risico-indicator moet prospectief gevalideerd zijn, Daarnaast moet de indicator iets toevoegen aan bestaande voorspellers: de nieuwe classificatie moet voor de patiënt resulteren in een andere behandeling en in betere klinische uitkomsten. En tot slot moet de indicator kosteneffectief zijn. In de komende alinea’s zal blijken dat de meeste kandidaat-indicatoren slechts ten dele aan deze criteria voldoen. De [tabel] geeft een overzicht van de aanbevelingen over deze nieuwe indicatoren in Europese en Amerikaanse richtlijnen.

Beeldvormende technieken

CT-scan van de kransslagaders

Een kenmerk van atherosclerose is de geleidelijke opbouw van kalkhoudende afzetting op de vaatwand. De hoeveelheid kalkrijke plaques die zichtbaar is op een coronaire CT-scan kan worden uitgedrukt in een calciumscore. Deze score heeft een goede voorspellende waarde voor het ontwikkelen van een hart- en vaatziekte, met name bij patiënten met een matig cardiovasculair risico (10-20%).12 De calciumscore leidde in deze groep bij één op de vijf patiënten tot terechte herclassificatie naar een lager risico en bij één op de drie tot terechte herclassificatie naar een hoger risico.1314 De Europese richtlijn voor cardiovasculair risicomanagement onderschrijft de toegevoegde waarde van de calciumscore bij patiënten met een matig risico.10

High-sensitivity troponine en BNP zijn veelbelovende biomarkers

Enkel-armindex

De enkel-armindex is een bruikbaar diagnostisch instrument voor perifeer vaatlijden en heeft ook voorspellende waarde voor andere hart- en vaatziekten.10 In een meta-analyse bleek dat 19% van de mannen en 36% van de vrouwen terecht een herclassificatie kreeg als men de enkel-armindex toevoegde aan de Framingham-risicoscore. Bij vrouwen bleek met name een afwijkende enkel-armindex het risico te verhogen van matig naar hoog, bij mannen bleek juist een normale enkel-armindex het risico te verlagen van hoog naar matig.15

Echografie van de halsslagaders

Echografie van de arteriae carotides om plaques te detecteren heeft vooral toegevoegde waarde bij patiënten met een matig risico. Bij 8 tot 11% van deze patiënten leidt de echo tot terechte herclassificatie.16 De aanwezigheid van carotisplaque is het sterkst gerelateerd aan CVA of TIA, in mindere mate aan coronaire hartziekten.17

De voorspellende waarde van meting van de intimamediadikte voor hart- en vaatziekten is onduidelijk.18

Elektrocardiografie

De bijdrage van ecg aan het voorspellen van cardiovasculair risico in de eerste lijn hangt af van de populatie. In een Amerikaans bevolkingsonderzoek bij 70-plussers met een matig risico zorgde het ecg bij 13,6% van de deelnemers voor terechte herclassificatie naar de hoogrisicogroep.19 In een bevolkingsonderzoek bij 3,6 miljoen Canadezen met een gemiddeld laag risico daarentegen leverde een routine-ecg geen geen gezondheidswinst op, maar wel een vijfmaal verhoogd risico op onnodige aanvullende diagnostiek.20 In een Nederlands cohortonderzoek bleek het effect van een ecg op het cardiovasculair risico marginaal positief: 1% bleek een hoger risico te hebben op myocardinfarct en 0,5% een hoger risico op atriumfibrilleren.21

Serologische indicatoren

Serologische indicatoren oftewel biomarkers voor een verhoogd cardiovasculair risico zijn in een aantal groepen te verdelen. Protrombotische markers zijn bijvoorbeeld homocysteïne en lipoproteïnegeassocieerde fosfolipase-A2, een inflammatoir marker is high-sensitivity C-reactief proteïne (hsCRP), en er zijn lipidenmarkers zoals apolipoproteïnes en cardiale markers zoals high-sensitivity troponine en breinnatriuretisch peptide (BNP) of de precursor daarvan, NT-proBNP.10

De recente Europese richtlijn geeft aan dat er nog te weinig bekend is over de toegevoegde waarde van deze biomarkers boven op conventionele risicofactoren om ze standaard toe te passen, maar erkent dat biomarkers voor individuele patiënten toegevoegde waarde kunnen hebben.10

HsCRP

De Amerikaanse richtlijn kent wel een plaats toe aan de hsCRP, een merkstof voor laaggradige inflammatie. HsCRP is gevalideerd in de Reynolds risk score,22 en wordt dan ook geadviseerd als optie voor het screenen van patiënten met een matig risico. Een concentratie ≥ 2 mg/l wordt beschouwd als risicoverhogend en kan dus een indicatie zijn voor een medicamenteuze interventie.8

Troponine

Behalve hsCRP is ook high-sensitivity troponine een veelbelovende biomarker. Troponine komt vrij bij het verval van hartspiercellen en is vooral bekend omdat het grote diagnostische en prognostische waarde heeft bij het aantonen van acuut coronair syndroom. Er is ook veel onderzoek gedaan naar de voorspellende waarde van zeer lage concentraties troponine bij patiënten zonder symptomen van een hart- en vaatziekte. Daaruit blijkt dat na correctie voor andere beïnvloedende factoren ook een lage concentratie troponine, en vooral een toename over de tijd, duidelijk geassocieerd is met het ontwikkelen van hart- en vaatziekten.23242526 In een grote meta-analyse met 154.052 personen die nog niet eerder een hart- en vaatziekte hadden gehad, bleek dat degenen met de hoogste troponineconcentraties een (gecorrigeerd) relatief risico hadden van 1,43 voor een niet-fatale en van 1,67 voor een fatale hart- en vaatziekte ten opzichte van degenen met de laagste troponineconcentraties.25

BNP en NT-proBNP

Ook van BNP en diens precursor NT-proBNP wordt veel verwacht als risico-indicator. Beide markers komen vrij uit hartspiercellen als gevolg van toegenomen volume en wandspanning, en beide zijn dan ook verhoogd bij patiënten met hartfalen. Ook bij patiënten zonder hartfalen zijn verhoogde concentraties BNP en NT-proBNP geassocieerd met risico op een hart- en vaatziekte.27 In een Japans onderzoek onder patiënten met hypertensie (n = 5865) leidde het toevoegen van BNP aan het Framingham-risicomodel tot herclassificatie van 13,2% van de deelnemers.28 Een Duits onderzoek in de algemene bevolking (n = 3782) bevestigde dat BNP voorspellende waarde had boven op traditionele risicofactoren.29 En in een Schots onderzoek onder mannen met een matig cardiovasculair risico in de algemene bevolking (n = 4801) leidde toevoeging van NT-proBNP aan traditionele risicofactoren tot herclassificatie van 19,8% van de deelnemers naar een hogere risicogroep.30

Combinaties van risico-indicatoren

In de algemene bevolking zijn nog relatief weinig onderzoeken gedaan naar de toegevoegde waarde van biomarkers bij primaire cardiovasculaire preventie. In Kopenhagen is bij 5454 inwoners zonder hart-en-vaatziekten met bloedonderzoek en een ecg gezocht naar aanwijzingen voor ischemie, waarna de deelnemers gemiddeld tien jaar werden gevolgd.31 De combinatie van NT-proBNP en ecg-afwijkingen bleek hart- en vaatziekten beter te voorspellen dan de bestaande klinische risicomodellen. De combinatie leidde bij 49,7% van alle deelnemers tot een terechte herclassificatie en van de deelnemers die uiteindelijk geen hart- en vaatziekte kregen, was zelfs 56,2% correct geherclassificeerd.

De calciumscore op een coronaire CT-scan lijkt de grootste bijdrage te kunnen leveren

In een multi-etnisch Amerikaans cohort zijn 6814 deelnemers met een blanco cardiovasculaire voorgeschiedenis gemiddeld tien jaar lang gevolgd.32 De onderzoekers keken specifiek naar risicofactoren met een negatief voorspellende waarde, waaronder calciumscore, NT-proBNP en hsCRP. Een lage calciumscore bleek de beste indicator om patiënten te herclassificeren naar een lagere risicogroep, een negatieve familieanamnese was de een-na-beste indicator. In een recent onderzoek werd dit multi-etnische cohort gecombineerd met het cohort van de Dallas Heart Study (n = 2202) en werd aanvullend gekeken naar linkerventrikelhypertrofie op het ecg en high-sensitivity troponine.33 De onderzoekers zagen dat 79% van de patiënten die een hart- en vaatziekte kregen twee of meer afwijkende indicatoren had en dat slechts 3% van de patiënten die een hart- en vaatziekte kregen géén afwijkende indicatoren had. De auteurs concludeerden dat een multimodale teststrategie die hs-troponine, hsCRP, NT-proBNP, linkerventrikelhypertrofie en calciumscore combineert, leidt tot een klinisch relevant betere voorspelling van het cardiovasculaire risico. Ook hier lijkt de herclassificatie met name van belang voor de groep met matig risico.

Kritische kanttekeningen

In het voorgaande hebben we een aantal beeldvormende technieken en biomarkers beschreven die de bestaande cardiovasculaire predictiemodellen in principe zouden kunnen verbeteren. Een aantal kanttekeningen is daarbij wel op zijn plaats.

Ten eerste is de kans reëel dat sommige onderzoeksresultaten vertekend zijn – voor een reeks biomarkers is dat al aangetoond.34 Publicatiebias is de reden dat de voorspellende waarde van homocysteïne, cysteïne C, verscheidene lipoproteïnes en de conventionele CRP-bepaling waarschijnlijk minder groot is dan het beschikbare onderzoek suggereert.10

Ten tweede moet nog maar worden bewezen dat het toevoegen van nieuwe indicatoren niet alleen leidt tot een beter predictiemodel, maar ook tot gezondheidswinst in de Nederlandse huisartspraktijk. En dan zou die gezondheidswinst ook kosteneffectief moeten zijn.

Ten derde zijn de nieuwe indicatoren niet al te gebruiksvriendelijk en dus niet zo makkelijk te implementeren.

Conclusie

De huidige risicotabellen steunen grotendeels op klinische parameters en voorspellen het optreden van een hart- en vaatziekte redelijk goed. Duidelijk is wel dat de inschatting van het cardiovasculair risico een stuk beter wordt wanneer men de coronaire calciumscore of een multimodale teststrategie toevoegt, en dan vooral voor mensen met een matig cardiovasculair risico (10-20%). Voorzichtigheid is echter geboden, want de resultaten in de onderzochte cohorten kunnen vertekend zijn en dan nog zijn gezondheidswinst en kosteneffectiviteit niet gegarandeerd. De plaats van deze nieuwe risicoparameters in toekomstige CVRM-protocollen moet nog nader worden bekeken.

Bronnen: ESC-richtlijn10; ACC/AHA-richtlijn.8* De betreffende indicator zal de risicoscore van de patiënt ongeveer even vaak verhogen als verlagen (↑ ≈ ↓), of zal de risicoscore eerder verhogen (↑ > ↓).† I = wordt aanbevolen; IIa = moet worden overwogen; IIb= mag worden overwogen; III= wordt afgeraden; O =onvoldoende gegevens.‡ A= meerdere RCT’s of meta-analyses; B= een enkele RCT of meerdere grote niet-gerandomiseerde onderzoeken.§ Combinatie van high-sensitivity CRP en troponine, NT-proBNP, linkerventrikelhypertrofie op ecg en calciumscore op een coronaire CT-scan.