Het voorspellen van ziektes wordt big business
De afgelopen jaren is enorme vooruitgang geboekt in het identificeren van nieuwe genen voor veelvoorkomende ziekten, zoals type-2-diabetes en coronaire hartziekten.1 Met name de genoombrede DNA-scans waarmee men in één keer honderdduizenden DNA-variaties, oftewel single nucleotide polymorphisms (SNP’s), kan onderzoeken, hebben hieraan een belangrijke bijdrage geleverd.1 De grote belofte is dat deze nieuwe kennis zal leiden tot ‘personalized medicine’, waarbij beslissingen over preventie en behandeling kunnen worden afgestemd op het individuele genetische profiel van de patiënt.2 Sinds een paar jaar bieden diverse bedrijven zoals deCODEme, 23andMe en Navigenics ‘personal genome scans’ aan, die naar hun zeggen de consument inzicht geven in de risico’s op diverse aandoeningen. Zij bieden deze commerciële tests niet aan via de reguliere zorgverleners, maar via internet. De risico’s die deze scans aan het licht kunnen brengen, betreffen vooral multifactoriële ziekten zoals type-2-diabetes, hart- en vaatziekten, maculadegeneratie, sommige vormen van kanker en reuma (zie de tabel). Vanwege de enorme media-aandacht voor genenonderzoek en het groeiende aanbod van dergelijke commerciële tests zullen patiënten steeds vaker vragen gaan stellen over de rol van genen bij het ontstaan van ziekten. Consumenten die een persoonlijke genetisch profiel hebben laten maken, zullen vaak niet weten wat dat profiel precies betekent en wat ze met de voorspelde risico’s moeten doen. In dit commentaar bespreken wij de stand van zaken rond de genetica van multifactoriële ziekten en de mogelijkheid van persoonlijke voorspellingen. Daarnaast besteden we aandacht aan welke informatie de huisarts hierover kan verstrekken.
Casus
Een 48-jarige man met een blanco voorgeschiedenis maakt zich zorgen om zijn gezondheid. Zijn grootvader en vader zijn beiden overleden aan een hartaanval. Vorige week is een vriend van hem gedotterd. De man sport regelmatig, rookt ongeveer tien sigaretten per dag en heeft een body mass index van 28 kg/m2. Onlangs is hij op visite geweest bij kennissen en heeft hij verteld over zijn vriend en familie. Een van zijn kennissen suggereerde toen dat hartaanvallen misschien wel in zijn familie zaten en dat hij dus een verhoogd ‘genetisch risico’ zou kunnen hebben. Nog diezelfde avond vond hij op internet een aanbieding om een monster van zijn wangslijmvlies voor 500 dollar genetisch te laten testen op hart- en vaatziekten, en hij besloot deze test te bestellen. Een maand later krijgt hij de resultaten thuisgestuurd. Het is een lijst met ongeveer vijftig ziekten, met daarachter het risico in procenten uitgedrukt. Hij heeft een licht verhoogd risico (15% verhoogd) op een hartaanval en een licht verlaagd risico op hoge bloeddruk (20% verlaagd). Verder heeft hij een verhoogd risico op reumatoïde artritis (82%) en op astma (96%). Hij weet niet wat hij met deze resultaten aan moet en besluit naar de huisarts te gaan.
Het verband tussen SNP’s en ziekten
Medische én niet-medische media berichten tegenwoordig bijna dagelijks over nieuw ontdekte genen die verband houden met ziekten als type-2-diabetes, de ziekte van Parkinson, Alzheimer, maculadegeneratie bij ouderen en coronaire hartziekten. De meeste van deze relaties komen naar voren uit genoombreed associatieonderzoek, waarbij honderdduizenden SNP’s van een grote groep patiënten worden vergeleken met die van een controlegroep.3 Het menselijk genoom is opgebouwd uit ruim drie miljard baseparen die samen de 46 chromosomen vormen. Slechts een klein deel (Voorbeelden verkregen van deCODEme, 23andMe en Navigenics
De voorspellende waarde van een genetisch profiel voor multifactoriële ziekten
Omdat de meeste SNP’s slechts een klein effect hebben en verschillende genen een rol spelen bij het ontstaan van multifactoriële ziekten, kan men deze ziekten niet voorspellen op basis van één enkel gen. Men doet dat op basis van meerdere genen, die men samenvoegt tot een genetisch profiel. In feite zijn genetische profielen vaak niet meer dan risicoscores op basis van de combinatie van een aantal SNP’s.4 Deze risicoscores zijn doorgaans statistisch significant geassocieerd met het risico op de ziekte,5 maar dat betekent nog niet dat ze ook in staat zijn om de ziekte te voorspellen. Het voorspellende vermogen van genetische profielen is vooralsnog gering, en nauwelijks beter dan het voorspellende vermogen van niet-genetische factoren zoals overgewicht en roken.4 Risicoschattingen op basis van een genetisch profiel houden vaak geen rekening met leeftijd en geslacht – hoewel het voor de voorspelling van het absolute risico op bijvoorbeeld hart- en vaatziekten natuurlijk wel degelijk verschil maakt of dat berekend wordt voor een 20-jarige vrouw dan wel een 55-jarige man. Behalve aanleg spelen natuurlijk ook omgeving en leefgewoonten een belangrijke rol. Voor veel risicogenen zijn (nog) geen preventieve interventies beschikbaar, en de wél beschikbare interventies, zoals gezond eten en niet roken, zijn voor iedereen aan te bevelen ongeacht het genetische profiel. Nemen we type-2-diabetes als voorbeeld, dan blijkt een SNP in het gen TCF7L2 het meeste effect te hebben op het ontstaan hiervan.3 Dragers van twee risicoallelen van TCF7L2 hebben een tweemaal zo grote kans op type-2-diabetes. Voor de meeste andere SNP’s is het relatieve risico lager dan 1,3.3 Vergelijkt men dit met de invloed van de body mass index (BMI), dan blijkt het risico op type-2-diabetes bij een BMI > 25 kg/m2 ongeveer achtmaal zo groot als bij een BMI < 22 kg/m2, en bij een BMI > 35 kg/m2 bijna honderd keer zo groot.6 Die vergelijking gaat ook op voor bijvoorbeeld roken en coronaire hartziekten.78 De commerciële tests screenen ook op dragerschap van erfelijke monogenetische ziekten, bijvoorbeeld bij mutaties in BRCA1 en BRCA2 die borstkanker kunnen veroorzaken. Zij kijken daarbij echter slechts naar enkele van de duizenden bekende mutaties in deze genen en kunnen daardoor een onterecht gevoel van zekerheid oproepen bij de consument. Ondanks hun matige voorspellende waarde zijn de resultaten van genoombreed associatieonderzoek wel degelijk veelbelovend. Er worden niet alleen veel nieuwe SNP’s, maar ook nieuwe pathogenetische mechanismen geïdentificeerd. Er zijn bijvoorbeeld al meerdere SNP’s voor type-2-diabetes ontdekt die zijn gelegen in of nabij genen die de activiteit van bètacellen reguleren.39 Deze ontdekkingen zijn echter klinisch nog niet relevant omdat deze SNP’s een betrekkelijk klein effect hebben.9 Ongetwijfeld zullen er in de nabije toekomst vele nieuwe SNP’s geïdentificeerd worden voor een aantal ziekten en de risicoberekeningen op basis van persoonlijke genetische profielen zullen in de komende jaren dan ook nog regelmatig veranderen.10 De kans dat de nieuwe SNP’s veel voorkomen in de normale populatie (dat wil zeggen bij meer dan 1% van de bevolking) en het risico meer vergroten dan de nu bekende genen, is echter zeer gering.11
Conclusies en implicaties voor de huisarts
De persoonlijke genetische profielen zoals commerciële bedrijven die aanbieden, hebben vooralsnog geen klinisch nut, en aan de testresultaten kunnen geen conclusies worden verbonden. Voor huisartsen is het belangrijk, de patiënt uit te leggen dat de invloed van het genetisch profiel in de meeste gevallen (uitzondering zijn bijvoorbeeld de ziekte van Huntington en erfelijke vormen van kanker) betrekkelijk klein is in vergelijking met andere, voor de hand liggende risicofactoren. De testbedrijven nemen zulke niet-genetische factoren niet mee in hun risicoberekeningen. De huisarts kan, op basis van klinisch inzicht en kennis van de reeds aanwezige risicofactoren zoals familieanamnese, roken en overgewicht, het risico veel beter voorspellen dan het persoonlijk genetisch profiel tot op heden vermag. Huisartsen moeten dan ook zeer terughoudend zijn met het geven van adviezen op basis van persoonlijke genetische profielen en zich blijven richten op de oude boosdoeners, zoals roken en overgewicht.
Literatuur
- 1.↲↲Manolio TA, Brooks LD, Collins FS. A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease. J Clin Invest 2008;118:1590-605.
- 2.↲Guttmacher AE, Collins FS. Realizing the promise of genomics in biomedical research. JAMA 2005;294:1399-402.
- 3.↲↲↲↲Zeggini E, Scott LJ, Saxena R, Voight BF, Marchini JL, Hu T, et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet 2008;40:638-45.
- 4.↲↲Janssens AC, Van Duijn CM. Genome-based prediction of common diseases: advances and prospects. Hum Mol Genet 2008;17:R166-73.
- 5.↲Van Hoek M, Dehghan A, Witteman JC, Van Duijn CM, Uitterlinden AG, Oostra BA, et al. Predicting type 2 diabetes based on polymorphisms from genome-wide association studies: a population-based study. Diabetes 2008;57:3122-8.
- 6.↲Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995;122:481-6.
- 7.↲Erdmann J, Grosshennig A, Braund PS, Konig IR, Hengstenberg C, Hall AS, et al. New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3. Nat Genet 2009;41:280-2.
- 8.↲Njølstad I, Arnesen E, Lund-Larsen PG. Smoking, serum lipids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarction. A 12-year follow-up of the Finnmark Study. Circulation 1996;93:450-6.
- 9.↲↲Wijmenga C, Van Haeften TW, Hofker MH. Genetische achtergronden van diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A959.
- 10.↲Mihaescu R, Van Hoek M, Sijbrands EJ, Uitterlinden AG, Witteman JC, Hofman A, et al. Evaluation of risk prediction updates from commercial genome-wide scans. Genet Med 2009;11:588-94.
- 11.↲Wang WY, Barratt BJ, Clayton DG, Todd JA. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns. Nat Rev Genet 2005;6:109-18.
Reacties (1)
D. Mook-Kanamori e.a. concluderen in hun bijdrage dat huisartsen terughoudend moeten zijn met het geven van adviezen op basis van genetische zelftesten en zich moeten blijven richten op ‘oude boosdoeners’. Deze goed bedoelde raad kan vervelende juridische gevolgen hebben. Bovendien roept de KNMG patiënten die een zelftest hebben ondergaan juist op naar hun huisarts te gaan.
In toenemende mate laten patiënten een personal genome scan uitvoeren zonder vooraf hun huisarts te consulteren. Als de patiënt naar aanleiding van zo’n onderzoek vragen heeft, weet hij de huisarts (gelukkig!) wel te vinden. Het bij voorbaat bagatelliseren van de voorspellende waarde van genetische testen is dan onverstandig. Als de patiënt zich zorgen maakt dient de huisarts serieus in te gaan op de hulpvraag, ook wanneer de patiënt aandringt op nadere diagnostiek of verwijzing naar een specialist. De huisarts dient zich daarbij bewust te zijn van de mogelijkheid dat één van de ziekten waarop is getest zich in de toekomst (toch) openbaart. Deze situatie roept vragen op over goede zorgverlening en de eventuele aansprakelijkheid van de huisarts.
Het twijfelachtige klinische nut van deze scans ontslaat de huisarts niet van zijn zorgplicht. Dit betekent dat hij als goed zorgverlener moet handelen in overeenstemming met de geldende professionele standaard. Daarbij ontkomt hij niet aan een individuele beoordeling van de door de patiënt gepresenteerde hulpvraag. Daaruit vloeit voort dat de huisarts de patiënt moet informeren over de betekenis van zijn genetisch profiel. Hij dient daartoe te beschikken over voldoende gegevens, verkregen uit de familieanamnese en, zo nodig, aanvullend onderzoek. Dit geldt volgens de rechtspraak ook voor situaties waarin een (minimaal) risico bestaat op de aanwezigheid van een aandoening of de kans deze te krijgen. Kortom, huisartsen wees op uw hoede bij vragen van patiënten over hun genetisch profiel. Een door de beroepsgroep opgestelde richtlijn lijkt hier noodzakelijk.
Mr. R.E. van Hellemondt, prof.dr. M.H. Breuning, prof.mr. A.C. Hendriks en dr. W. de Ruijter (allen Leids Universitair Medisch Centrum)
- Login om te reageren
