Hemoglobinopathieën: het identificeren van dragers

Jaarlijks worden er 35 tot 40 baby’s met een ernstige vorm van hemoglobinopathie geboren, zo blijkt uit cijfers van de hielprikscreening (RIVM-draaiboek hielprikscreening). 1 Dat lijkt misschien niet veel, maar dit evenaart het aantal baby’s met cystische fibrose. 2 Toch is hemoglobinopathie minder bekend dan cystische fibrose. 3

In deze bijdrage geven we een overzicht van de verschillende vormen van hemoglobinopathie en dragerschap, het bijbehorende klinische beeld en het voorkomen in Nederland. Daarnaast doen we handreikingen om diagnostiek aan te vragen, waar ook de prenatale diagnostiek voor deze aandoeningen wordt verricht. 4 Ook laten we zien wat u een risicopaar adviseert en wanneer u naar een klinisch genetisch centrum verwijst. Zo willen we tijdige detectie in de eerstelijnszorg bevorderen.

Hemoglobinopathie

Hemoglobine is een tetrameer eiwit dat bestaat uit 2 alfa- en 2 non-alfa-globineketens (beta of delta). Bij volwassenen bevatten de erythrocyten 97,5% hemoglobine A (alfa2bèta2) en 2,5% hemoglobine A2 (alfa2delta2). Hemoglobinopathieën zijn erfelijke structurele of synthesedefecten van het hemo­globine-eiwit, veroorzaakt door DNA-veranderingen op de alfa- en bètaglobinegenen (zie voor meer informatie: https://hbpinfo.com/). 5 Dat er specifieke genetische defecten in de verschillende populaties voorkomen, is vaak het gevolg van positieve selectie doordat dragers beter in staat zijn om een infectie met malaria tropica te overleven. 6 Hemoglobinopathieën zijn autosomaal recessief overervende hemolytische anemieën. Mannen en vrouwen hebben dus evenveel kans. De ziekte openbaart zich als de eigenschap van beide ouders is overgeërfd.

De meestvoorkomende hemoglobinopathieën zijn thalassemie en sikkelcelziekte. Daarnaast zijn er meer dan 1200 (zoals HbC, HbD, soms zeer zeldzame) hemoglobinevarianten bekend, veroorzaakt door andere DNA-mutaties in de alfa- of bètaglobinegenen. 7 – 9

Dragerschapsfrequentie

Hemoglobinopathieën behoren tot de meestvoorkomende­­ monogene autosomaal recessieve aandoeningen bij de mens. 11 , 12 Door migratie uit hoogrisicogebieden voor malaria (zoals Centraal- en Noord Afrika, het Nabije en Verre Oosten zoals Indonesië, het Middellandse Zeegebied, Zuid-Amerika en het­ Caribisch gebied) is het aantal dragers in Noord-Europese­ landen de afgelopen halve eeuw toegenomen [figuur]. In Nederland wonen ongeveer 2 miljoen mensen afkomstig uit malariagebieden, van wie er naar schatting meer dan 200.000 drager zijn. Door partnerkeuze binnen de familie of etnische groep is het risico op een kind dat is aangedaan met sikkelcelziekte, HbH-ziekte of bètathalassemie major verhoogd. 13 , 14

Figuur | Het geografisch voorkomen van malaria tropica in de wereld en de overlap met hemoglobinopathieën is in rood aangegeven. Door migratie door de eeuwen heen is hemoglobinopathie verspreid naar voorheen niet-endemische gebieden, die gestreept zijn weergegeven.

De populatie patiënten met sikkelcelziekte en thalassemie major is de laatste 16 jaar met ruim 600 gevallen toegenomen. Daarnaast zijn er minstens 12.800 dragers van HbS (sikkelcel-trait) bijgekomen. 15 De werkelijke aantallen patiënten en dragers in de Nederlandse bevolking liggen aanzienlijk hoger. 16 Dat er een brede kloof bestaat tussen het aantal geschatte en het aantal geregistreerde dragers bleek uit een recent onderzoek. 3 , 17 Op basis van dragerschapsfrequentie in de bevolking uit hoogrisicogebieden voor hemoglobinopathie ligt het aantal dragers in de regio Den Haag-Leiden-Delft volgens schattingen op 13.704, terwijl de ELAN-database slechts 1542 dragers met ICPC-code sikkelcelziekte of thalassemie bevat.

Beschouwing

Sikkelcelziekte of bètathalassemie major kunnen worden voorkomen door dragers tijdig te diagnosticeren en eventuele familieleden door te verwijzen voor verder onderzoek en behandeling. Dragers van alfa- en/of bètathalassemie zijn in het algemeen niet ziek, maar kunnen wel een iets afwijkend bloedbeeld hebben, met name een milde microcytair hypochrome anemie. Dragers van HbS hebben een normaal bloedbeeld, tenzij er ook sprake is van alfathalassemie. 5 , 10

De afgelopen jaren is de diagnostiek in Nederland voor hemo­globinopathieën sterk verbeterd en bieden de meeste perifere klinisch chemische laboratoria en huisartsenlabs deze breed aan. 18 Toch wordt dragerschapsdiagnostiek maar sporadisch aangevraagd en krijgt de patiënt bij een incidentele vaststelling van dragerschap onvoldoende of geen genetische informatie, waardoor partneranalyse of familieonderzoek achterwege blijft. 3 , 14

Het verstrekken van informatie over de genetische risico’s van dragerschap en de mogelijkheid tot partneranalyse is bij een kinderwens echter essentieel voor een autonome beslissing over het krijgen van kinderen. Geïnformeerde risicoparen kunnen een verwijzing krijgen naar een klinisch genetisch centrum voor counseling. Daar krijgen ze informatie over prenatale diagnostiek en zwangerschapsafbreking, embryo­selectie, het afzien van kinderen of adoptie, of over de manier waarop ze zich kunnen voorbereiden op een ernstige ziekte van het kind. Risicoparen krijgen begeleiding bij het nemen van een weloverwogen beslissing over het nageslacht. Deze werkwijze is ook beschreven in de onlangs verschenen richtlijn van de Vereniging Klinische Genetica Nederland. 19

In Nederland is geen dragerschapsonderzoek naar hemo­globinopathie in het kader van preconceptie- of antenatale screening. Antenatale screening zoals wordt toegepast in het Verenigd Koninkrijk zou als voordeel hebben dat de schaal in Nederland zich beperkt tot de 180.000 zwangerschappen per jaar, waarvan ongeveer 40.000 zwangerschappen binnen de hoogrisicogroep voor hemoglobinopathie vallen. 13 , 21

Dragerschapdiagnostiek door de huisarts

Vanwege gebrek aan een screeningsprogramma is dragerschapsonderzoek aangewezen in de huisartsenpraktijk. Indicaties voor dragerschapsonderzoek hiervoor zijn:

• patiënten in de reproductieve leeftijd met een kinderwens of zwangeren

• wanneer 1 of beide ouders afkomstig is uit een gebied met een hoge dragerschapfrequentie van hemoglobinopathie

• bij een hemoglobinopathie bij eerste- of tweedegraads familieleden

• ouders en familie van een kind bij wie met de hielprik (dragerschap van) een hemoglobinopathie is vastgesteld

• patiënten met een aanhoudende anemie ondanks ijzersuppletie

De huisarts kan hemoglobinopathie-dragerschaponderzoek bij de meeste lokale (huisartsen)laboratoria aanvragen. Bespreek met de patiënt in het geval van dragerschap de mogelijkheid tot partneranalyse, zeker indien er een kinderwens is. Wanneer de partner ook drager is, verwijs de patiënt naar klinisch genetisch centrum voor verdere begeleiding.

Conclusie

De rol van de huisarts bij het herkennen van dragers uit hoogrisicogroepen voor hemoglobinopathie is cruciaal voor tijdige detectie. Dragerschapsdiagnostiek is van belang voor het bepalen van het genetisch risico op ernstige sikkelcelziekte en thalassemie major, zodat risicoparen tijdig (bij voorkeur vóór de zwangerschap) een verwijzing krijgen naar een klinisch geneticus voor counseling.