Het verslag van de dag

Openingslezing ‘Eventus docet of de onvermijdelijkheid van klinisch evaluatieonderzoek’

Patrick Bossuyt, hoogleraar Klinische Epidemiologie AMC-UvA, is ‘in mijn vrije tijd zanger in een koor en kan van nu af aan met trots zeggen dat ik een solo-optreden heb gedaan in De Doelen!’ Hij laat met veel humor aan de hand van tal van voorbeelden zien dat wetenschappelijk onderzoek ‘onvermijdelijk’ is. ‘Toen ik psychologie studeerde, verdiepte ik me in de manier van besluitvorming bij mensen. Het menselijke redeneren schiet daarbij op vele manieren tekort, omdat we voor waar aannemen wat we hopen te zien. Bovendien:

• we zien orde in willekeur: de ‘patronen’ die we waarnemen;
• we gaan op zoek naar bevestiging van die patronen;
• we doen aan geestelijk ‘de hoek afsnijden’;
• we denken in paradigma’s;
• we herinterpreteren bewijs,
• we hebben een selectief geheugen;
• we hebben een ‘wish to believe’;
• we overschatten onszelf.

Darwin stelde: ‘Als ik iets zag wat mijn hypotheses weerlegde, schreef ik dat nadrukkelijk op, omdat je de neiging hebt het terzijde te leggen.’ Dat was erg verstandig, volgens Bossuyt, want er helpt maar één ding tegen onze bevooroordeelde blik: onderzoek. Hij geeft daarvan vele voorbeelden uit de praktijk, waarbij we vooronderstellingen zó logisch vonden, dat we ze klakkeloos voor waar aannamen. Tot wetenschappelijk onderzoek het tegendeel aantoonde. Zo komen we uit bij de ‘rouwverwerking bij voortijdig gesneuvelde hypotheses’. Bossuyt stelt: ‘De wereld ziet er volkomen anders uit dan je dacht en alleen wetenschappelijk onderzoek toont dat aan.’ Een citaat van Bertolt Brecht zet daarbij tot nadenken: ‘De oorzaak van armoede in de wetenschap is veelal de ingebeelde rijkdom.’

CAT: Behandeling van perifere facialisparese: het nut van prednisolon en/of aciclovir

Katarina Gerber-Erixon benaderde haar onderzoek vanuit een casus (N=1, namelijk zijzelf). ‘Toen ikzelf deze relatief zeldzame aandoening kreeg, voelde ik me genoodzaakt de zin of onzin van behandelen te overwegen.’ Van de patiënten die de eenzijdige aangezichtsverlamming krijgen, houdt een aantal restverschijnselen. Onderzoeken in het verleden leken positieve effecten op de prognose aan te tonen zowel bij behandeling met prednisolon als met aciclovir.

Via een PICO vond Gerber-Erixon enkele kleine onderzoeken die vanwege de matige kwaliteit (kleine onderzoekspopulatie, korte follow-up et cetera) onvoldoende bewijs gaven voor de werkzaamheid van prednisolon of aciclovir. In Pubmed vond ze vervolgens een relatief goed Schots onderzoek van Sullivan et al. Het was redelijk groot (550 goeddeels via de eerste lijn geïncludeerde patiënten) en de follow-up was 9 maanden. De uitkomstmaat was volledige genezing zonder restverschijnselen. Gerber-Erixon vond het onderzoek kwalitatief heel goed en derhalve de resultaten ervan representatief. Deze waren:

• behandeling met alleen prednisolon gaf de beste resultaten (94,4 procent genezing zonder restverschijnselen).
• Behandeling met een combinatie van prednisolon en aciclovir kwam op de tweede plaats, gevolgd door behandeling met alleen aciclovir.

Op grond van deze resultaten denkt Gerber-Erixon monotherapie met prednisolon te kunnen adviseren in een dosering van 2 dd 25 mg gedurende 10 dagen, te starten binnen 72 uur. Het NNT is 8; de bijwerkingen zijn doorgaans mild. Er is geen toegevoegde waarde voor aciclovir. ‘Maar het zou goed zijn als er nader onderzoek komt met een nog grotere groep patiënten’, luidt haar slotconclusie.

Tijdens de discussie met de zaal komt de vraag naar voren of Gerber-Erixon in een nieuwe RCT opnieuw ‘vier armen’ zou onderzoeken (prednisolon, aciclovir, een combinatie van beide en placebo). Zij zegt dat ze alleen prednisolon versus placebo zou onderzoeken, onder meer omdat bij aciclovir de dosering niet duidelijk is (die zou bij een vermoedelijke oorzaak van herpes simplex of herpes zoster verschillend zijn).

CAT: Behandeling van acute jicht. Kristalhelder?

Elke huisarts ziet met enige regelmaat een patiënt met acute jicht. De aandoening is self-limiting en de NHG-Standaard schrijft als middel van eerste keuze een NSAID voor, als tweede keuze colchicine en als derde corticosteroïden. Echter, een recent artikel in het Geneesmiddelenbulletin meldt dat corticosteroïden even effectief zijn als NSAID’s en minder bijwerkingen geven. Frank Coolen en Sebastiaan van Peer gingen in hun onderzoek uit van een casus van een 72-jarige man. Wegens coumarinegebruik kan geen NSAID worden voorgeschreven, dus wordt dat colchicine. Na een dag heeft de man ernstige diarree. Kan een korte prednisolonkuur uitkomst bieden?

Coolen en Van Peer doorzochten PubMed en Cochrane en vonden zes bruikbare onderzoeken, die echter veelal van matige kwaliteit waren. Deze onderzoeken hebben echter wel gemeen dat de effectiviteit van corticosteroïden van NSAID’s niet significant lijkt te verschillen. Eén van de onderzoeken had als uitkomst dat colchicine weliswaar goed helpt, maar dat er bij gebruik van dit middel altijd sprake is van misselijkheid. Op grond van deze bevindingen menen de onderzoekers te kunnen stellen dat een prednisolonkuur een goed alternatief biedt voor de vaak riskante behandeling met NSAID’s. Wel pleiten ze met klem voor meer onderzoek, idealiter in de eerste lijn, waarin de werking en bijwerkingen van NSAID’s, colchicine, corticosteroïden en placebo worden vergeleken. Tot die tijd adviseren de onderzoekers om corticosteroïden te overwegen bij de behandeling van acute jicht, en dan: prednisolon oraal 1 dd 30 mg gedurende 10 dagen, of triamcinolon 50 mg IM eenmalig. Dit kan naar behoefte worden aangevuld met paracetamol.

CAT: Bell’s palsy, wel of niet behandelen?

Lara Siebeling ziet zich voor de vervelende situatie geplaatst dat zij een onderzoek moet presenteren dat heel veel overlap vertoont met dat van Katarina Gerber-Erixon. Gelukkig verschilt wel haar benadering, zodat er toch nieuws te vertellen valt. Bell’s palsy komt niet vaak voor: zo’n 25/100.000 mensen worden jaarlijks door de eenzijdige gezichtsverlamming getroffen, en dan evenveel mannen als vrouwen en even vaak links als rechts. ‘Maar we weten niet echt (bewezen) waardoor het komt’, aldus Siebeling. Evenals Gerber-Erixon formuleerde ze een PICO en vond ze een aantal onderzoeken van matige kwaliteit en het goede onderzoek van Sullivan (zie boven) dat aantoonde dat behandeling met prednisolon effectief is. Zij vond echter aanwijzingen in een Japans onderzoek dat toevoeging van valaciclovir aan prednisolon wel degelijk een positief effect had bij een ernstige parese.

Op grond van haar bevindingen adviseert ook Siebeling een behandeling van Bell’s palsy met prednisolon 2 dd 25 mg gedurende 10 dagen, binnen 72 uur te starten. Zij pleit voor onderzoek met een grotere groep patiënten omdat het spontane herstel bij Bell’s palsy zo hoog ligt (70 procent). Cochrane stelt dat in een dergelijk onderzoek minimaal 1.000 patiënten moeten worden geïncludeerd. Op een vraag vanuit de zaal antwoordt Siebeling dat de kans op spontaan herstel niet kan worden voorspeld, maar dat deze met de het toenemen van de leeftijd kleiner lijkt te worden.

CAT: Is methylfenidaat effectief bij depressieve klachten bij terminale patiënten?

De prevalentie van depressieve klachten is 10-15 per 1.000 patiënten, en dit neemt toe tot 10-45 per duizend patiënten met een chronische (terminale) aandoening. In haar opleidingspraktijk zag Margreet van Gils hoe haar opleider methylfenidaat voorschreef aan een patiënte met een gemetastaseerd coloncarcinoom die nog twee maanden te leven had. Gevraagd naar het waarom antwoordde de opleider: ‘Omdat het zo lekker snel werkt!’

Op zoek naar bewijs hiervoor vond Van Gils vijf bruikbare artikelen. De betreffende onderzoeken waren echter van matige kwaliteit, met kleine patiëntenpopulaties en een korte follow-up. Vier onderzoeken waren niet-gecontroleerd. In alle gevallen werd begonnen met 5-10 mg methylfenidaat per dag. Vier van de vijf onderzoeken toonden een positief effect aan van methylfenidaat op de depressieve symptomen en deze verbetering trad ook snel op: binnen een paar dagen. In één onderzoek was slechts een klinisch significant effect zichtbaar bij 26,8 procent van de patiënten, maar dit betrof een onderzoek onder terminale patiënten. Bij 8-28 procent van de patiënten was er sprake van bijwerkingen, en die vormden dan vaak een reden om te stoppen met het middel. En tot slot leek er een positief effect te zijn op de overlevingsduur.

Al met al stelt Van Gils dat methylfenidaat effectief lijkt te zijn bij depressieve klachten bij chronische aandoeningen en dat het effect snel optreedt, maar dat er meer en vooral ook beter onderzoek nodig is om hier duidelijke uitspraken over te doen. Tot die tijd adviseert ze terughoudendheid met het voorschrijven van het middel in de praktijk. Vanuit de zaal komt de vraag of het wel goed is om een depressie bij terminale patiënten met medicijnen te onderdrukken. ‘Jazeker’, meent Van Gils, ‘want depressie heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Maar medicatie moet natuurlijk altijd worden gecombineerd met een goede palliatieve zorg.’

Workshop: Aiotho’s: bedreigde diersoort of succesverhaal?

De huisartsenopleiding en wetenschappelijk onderzoek is een lastige combinatie. Het is heel belangrijk dat er wetenschappelijk onderzoek wordt gedaan in de huisartsenpraktijk, maar veel aios vinden het niet leuk om dat uit te voeren. Ook de transfer van uitkomsten uit onderzoek naar de dagelijkse praktijk is moeilijk. Sinds ongeveer tien jaar is het mogelijk om de huisartsenopleiding en promotieonderzoek te combineren in een ‘aiotho-traject’ (arts in opleiding tot huisarts/onderzoeker). Dit is een internationaal unieke mogelijkheid en deze kan het traject dat anders minstens zeven jaar zou vergen (drie jaar opleiding en vier jaar promotie) verkorten naar zo’n vijf jaar. De opleidingen zijn eind 2005 benaderd met de vraag hoeveel aiotho’s ze hadden. Dit waren er 30 van de totaal 1421 aios. Tien aiotho’s hadden toen het traject al afgerond. En er waren geen uitvallers! Het aantal aiotho’s mag dan erg laag zijn, ze boeken wel fraaie resultaten: in de afgelopen jaren publiceerden ze 86 internationale research-artikelen en 22 nationale. Bovendien blijken deze aiotho’s al op jonge leeftijd in allerlei commissies te zitten.

Het lijkt goed te gaan met de Nederlandse aiotho’s. In 2008 is hun aantal al gestegen naar 46. Onlangs hielden ze hun eerste nationale bijeenkomst en de internationale aandacht is erg groot. Het lijkt dan ook belangrijk om ervoor te zorgen dat ze beslist geen bedreigde diersoort gaan worden! Daarvoor zijn enkele aanbevelingen geformuleerd:

• samenwerking tussen de huisartsenopleiding en andere afdelingen;
• subsidiëring van onderzoeksprojecten;
• flexibiliteit in het opleidingstraject;
• ondersteuning van het onderzoek.

Wat daarvoor nodig is bediscussiëren de deelnemers in het vervolg van de workshop, opgedeeld in kleine groepen.

Voordracht: Vrouwen met diabetes hebben vaker terugkerende urineweginfecties zonder effect op het voorschrijfpatroon van de huisarts

Gorter et al. onderzochten het met diabetes geassocieerde risico op terugkerende urineweginfecties (uwi’s) en het patroon van de aan hen voorgeschreven antibiotica. Diabetes type 1 en 2 geven beide een aanzienlijk hogere prevalentie van urineweginfecties (uwi’s), zowel als het gaat om ‘relapses’ als re-infecties. Maar vooral bij diabetes type 2 – dus de patiënten die we het vaakst zien in de spreekkamer – zijn de risico’s op uwi’s het sterkst verhoogd. Een langere duur van de diabetes, gebruik van orale antidiabetica of insuline en retinopathie verhoogden de incidentie eveneens. Deze gegevens hebben echter geen invloed op het voorschrijfgedrag van de huisarts. Die volgt wel de richtlijnen uit de NHG-Standaard, maar de behandelingsadviezen zijn daarin niet duidelijk onderscheidend. ‘We schrijven bij vrouwen bij wie het middel van eerste keus niet hielp een ander antibioticum voor. Maar daarbij maken we géén onderscheid tussen al dan niet aanwezigheid van diabetes’, aldus workshopleider Kees Gorter. Er wordt wel gesteld dat we zouden moeten handelen als bij een gecompliceerde uwi (met rillingen en braken), maar daarvan is geen sprake. Er is volgens Gorter dan ook nader onderzoek nodig naar zowel relapses als re-infecties van uwi’s bij vrouwen met diabetes en of wij bij hen wel de juiste behandeling instellen. Daarbij gaat het om een juiste keuze voor een antibioticum én om de behandelingsduur. Een dergelijk onderzoek wordt momenteel voorbereid.

Voordracht: Koemelkeliminatie bij huilbaby’s. Een systematische review

Onder huilbaby’s worden verder gezonde zuigelingen verstaan die aanvalsgewijs excessief huilen, aldus Karin van Eijk aan het begin van haar presentatie. Daarbij wordt vaak de ‘regel van drie’ gehanteerd. Excessief huilen is:

• meer dan drie uur per dag,
• gedurende meer dan drie dagen per week,
• gedurende meer dan drie weken.

Excessief huilen is een ‘reproduceerbaar symptoom’ van voedselovergevoeligheid. De voor de hand liggende vraag is dus wat er gebeurt als je voedselallergenen uit het dieet verwijdert. In een systematische review van gerandomiseerde onderzoeken is daarom het effect nagegaan van koemelkeliminatie uit de voeding (van de moeder) gedurende minimaal drie dagen. Na selectie bleven zes trials over, die echter vaak een matige kwaliteit hadden (slecht beschreven patiëntenselectie, kleine patiëntenpopulatie, matige methodiek). Wel lieten alle onderzoeken positieve resultaten zien en met name de koemelkeliminatie uit flesvoeding lijkt bewezen succesvol. Er is echter meer onderzoek nodig naar het effect van koemelkeliminatie uit het dieet van de moeder alsmede naar de invloed van een positieve gezinsanamnese voor atopie.

De zaal heeft nog wel enkele vragen naar aanleiding van deze presentatie. Bijvoorbeeld over het natuurlijk beloop. ‘Na vier tot vijf maanden gaat het excessief huilen over het algemeen vanzelf over’, stelt Van Eijk. Desgevraagd vertelt ze dat er ook onderzoeken zijn gedaan naar andere interventies bij huilbaby’s (bijvoorbeeld naar inbakeren), maar dat koemelkeliminatie toch de sterkste verbetering te zien geeft. ‘Ga je dit nu aan alle moeders met excessief huilende baby’s in je eigen praktijk aanraden?’, wordt gevraagd. Van Eijk zal dat zeker doen ingeval van flesvoeding. ‘Maar bij borstvoeding is dat veel ingewikkelder en koemelkeliminatie heeft voor de moeder heel veel consequenties. Alleen als ze het zelf graag wil, zal ik een moeder daartoe dus adviseren.’

Voordracht: Interventies bij partnergeweld

Gert-Jan Prosman heeft eerder deze dag al verteld over het onderzoek van Sylvie Lo Fo Wong. Daaruit blijkt dat de huisarts mishandelde vrouwen nauwelijks herkent, terwijl die wel (veel!) meer gebruikmaken van de gezondheidszorg. Deze presentatie gaat over wat je moet doen als je het partnergeweld wél hebt geconstateerd. De prevalentie van partnergeweld bij vrouwen tussen 16 en 65 jaar wordt geschat op 37 tot 41 procent. Deze vrouwen verkeren vaak in een sociaal isolement en vinden de kloof naar de reguliere hulpverlening te groot. Een bijkomend probleem is dat kinderen die getuige zijn van geweld een sterk vergrote kans hebben op psychische klachten, vaak zelfs nog meer dan wanneer ze zelf geweldslachtoffer zijn.

In Rotterdam is een pilot ‘Mentormoeders voor Steun en Advies’ (MEMOSA) van start gegaan. Deze mentormoeders hebben een speciale training ontvangen en bezoeken wekelijks de vrouwelijke slachtoffers van partnergeweld gedurende zestien weken. Tijdens dit traject worden de moeders gecoacht. Onderzocht is of deze bezoekjes effect hebben. De nulmeting is gedaan door het laten invullen van wetenschappelijk gevalideerde vragenlijsten over de psychische klachten van de patiënten. De eindmeting is gedaan met dezelfde lijsten. De aantallen geïncludeerde patiënten (alle via de huisarts) zijn erg laag: van de 23 vrouwen die worden bezocht door mentormoeders hebben er pas 7 het hele traject doorlopen. Maar de uitkomsten zijn wel zeer veelbelovend: bij 70 procent is het partnergeweld gestopt (57 procent woont nog bij de partner) en de depressieve klachten daalden met 40 procent.

De zaal is vooral verbaasd over het stoppen van het geweld. ‘Wisten de partners dan van de MEMOSA-begeleiding?’ Dat blijkt niet het geval; de partners wisten wel dat hun vrouw bezoek kreeg vanuit de huisartsenpraktijk, maar niet dat dit over het geweld ging. De vraag is natuurlijk wat het effect op langere termijn is. De verwachtingen daarover zijn positief, omdat de mentormoeders ook een brug vormen naar de GGZ. Nu al is een deel van de vrouwen uit het onderzoek bij de GGZ terechtgekomen.

Consultatiesessie: Optimaliseren van COPD-zorg: ‘Voor zilver of voor goud gaan’

Bij deze voordracht gaat Mirjam Warnier in op haar onderzoek onder 720 COPD-patiënten. ‘Aangezien roken de belangrijkste risicofactor vormt en stoppen-met-roken dan de enige echt zinvolle “behandeling” is – maar bepaald geen populair onderwerp in de spreekkamer – proberen we een optimale interventie te vinden.’ Daarvoor onderscheidt Warnier twee onderzoeksarmen:

• care as usual,
• de optie tussen ‘zilver en goud’.

‘Goud’ betekent hierbij dat de huisarts gemotiveerde patiënten intensief begeleidt: er wordt een contract getekend en regelmatig samen met de patiënt geëvalueerd hoe het gaat. ‘Zilver’ is in dit onderzoek het benaderen van roken als een verslavingsziekte en het aanbieden van de ‘keuze voor goud’. De primaire uitkomstmaat is – uiteraard – hoeveel patiënten blijvend stoppen (langer dan 24 maanden); secundaire uitkomstmaten zijn abstinentie na zes en twaalf maanden, kwaliteit van leven, depressiviteit, ziekteperceptie, longfunctie et cetera. In de huidige studieopzet wordt gerandomiseerd op praktijkniveau: binnen één stad zijn er twaalf huisartsen die de ‘zilver-of-goud’-methode toepassen, en twaalf die care as usual bieden. Het risico is volgens Warnier dat hierdoor ‘contaminatie’ optreedt. Het alternatief (praktijken uit verschillende steden) geeft weer het probleem dat je dan wellicht situaties krijgt die niet goed vergelijkbaar zijn.

Allereerst vinden aanwezigen dat de ‘zilver’-situatie wel erg veel lijkt op care as usual: ‘Je biedt toch altijd wel begeleiding aan bij stoppen-met-roken.’ Wat betreft het randomisatieprobleem denkt het publiek dat contaminatie niet altijd valt te voorkomen, omdat zelfs een plaatselijke actie of berichtgeving in een lokaal blad nog invloeden kan hebbenop je uitkomsten. ‘Zorg dat je je definities helder hebt en doe een goede nulmeting. Dan zit je altijd goed. Want als dan in de controlegroep eveneens verbetering zichtbaar is, is dat óók een effect van je interventie!’

Consultatiesessie: Preventie van dementie door intensieve vasculaire zorg (pre-DIVA)

Onderzoeken hebben aangetoond dat er een relatie is tussen atherosclerose en dementie, óók bij Alzheimer. Risicofactoren zijn hypertensie, roken, overgewicht, diabetes mellitus en hypercholesterolemie. Eerder onderzoek toonde aan dat een langdurige behandeling van hoge bloeddruk een significant verschil gaf. In dit onderzoek wil Esther van den Heuvel bepalen of intensieve cardiovasculaire zorg de kans op dementie kan verkleinen.Daartoe worden 3.700 patiënten (70-78 jaar) uit verschillende praktijken en diverse steden geïncludeerd, die worden verdeeld in twee groepen; de follow-up is zes jaar. De pre-DIVA-groep wordt elke vier maanden door de praktijkondersteuner gezien en ontvangt zorg gericht op reductie van de cardiovasculaire risico’s; de controlegroep ontvangt care as usual. Primaire uitkomstmaat is dementie; secundaire uitkomsten zijn invaliditeit, mortaliteit, depressie en vasculaire eindpunten. De verwachting is dat de interventiegroep op alle uitkomstmaten beter zal scoren dan de groep die reguliere zorg ontvangt. Bij inclusie wordt bij de patiënten lichamelijk en labonderzoek gedaan. Aanvankelijk was het de bedoeling om alleen de ‘niet bekende gevallen’ in kaart te brengen (bijvoorbeeld de door deze screening ontdekte patiënten met diabetes mellitus type 2). Op die manier wordt alleen de ‘meeropbrengst’ zichtbaar. Omdat echter nu een zo groot aantal patiënten gedurende een zo lange tijd wordt gevolgd, ontstaat de vraag of niet de totale baseline-prevalentie in kaart moet worden gebracht van alle betreffende aandoeningen, dit ook met het oog op de generaliseerbaarheid van de uitkomsten. Het is een vraag dit in het vervolg van de discussie geen definitief antwoord krijgt, maar de belangstelling voor de uitkomsten van het onderzoek is groot!

Slotlezing: Wetenschap in de huisartsenpraktijk, een nieuwe toepassing

Siep Thomas neemt afscheid als hoogleraar Huisartsgeneeskunde. Op zijn eigen verzoek krijgt dat gestalte door zijn afsluiting van deze NHG-Wetenschapsdag 2008. Hij doet dat op de voor hem zo kenmerkende wijze met een geheel nieuw voorstel voor verbetering van het huisartsenvak. Als het aan hem ligt zullen de NHG-Standaarden in de toekomst worden uitgebreid met een ‘vignet’ waarin wordt beschreven wat bij de betreffende aandoeningen de therapeutische mogelijkheden zijn in de tweede lijn en waneer het goed, zinvol of wenselijk is om te verwijzen. De gehele tekst van de lezing zal in het julinummer van H&W worden opgenomen.

Arno Timmermans bedankt Siep Thomas voor de ‘inspirerende en uitdagende lezing, zoals altijd in de loopbaan van Siep.’ Thomas is niet alleen van groot belang geweest voor het vak als hoogleraar Huisartsgeneeskunde. ‘Ook het NHG heeft zeer veel aan hem te danken gehad. Vroeger, als penningmeester en lid van het Dagelijks Bestuur, later als hoofd van de Afdeling Standaardenontwikkeling.’ Timmermans vindt het dan ook jammer dat Thomas enkele jaren geleden al is benoemd tot Lid van Verdienste van het NHG, ‘want nu sta ik een beetje met lege handen.’ Daarmee is een einde gekomen aan de NHG-Wetenschapsdag. Na ook de organisatoren van de Wetenschapsdag te hebben bedankt, sluit Timmermans de dag af.

Ans Stalenhoef, eindredacteur In de praktijk