NHG houdt voorkeur voor metoprolol

Inleiding

Eind 2004 adviseerde het NHG om bij een indicatie voor een bètablokker voortaan de voorkeur te geven aan metoprolol.1 Dit advies berustte op een combinatie van overwegingen. Bij patiënten met hypertensie bleek atenolol het slechter te doen dan antihypertensiva uit andere groepen. Bij patiënten met hart- en vaatziekten, in het bijzonder degenen met een hartinfarct of angina pectoris, bleek metoprolol wel effectief. Bovendien was metoprolol in Nederland indertijd al de meest voorgeschreven bètablokker. Gelijktijdig met het NHG-Standpunt verscheen een handreiking aan huisartsen waarmee zij patiënten die tot dan toe van atenolol gebruikmaakten op metoprolol konden overzetten. Deze beleidswijziging werd in een patiëntenbrief toegelicht. Er is inmiddels van diverse zijden kritiek gekomen op dit NHG-Standpunt. Het in de ban doen van alleen atenolol zou niet terecht zijn omdat al langer bekend is dat de prestaties van alle bètablokkers achterblijven bij ouderen met hypertensie. Daardoor is bij een deel van de huisartsen de indruk gewekt dat het standpunt niet meer correct is. Dat effect is versterkt doordat in 2005 een nieuwe meta-analyse verscheen die lijkt aan te tonen dat behandeling van hypertensie met willekeurig welke bètablokker inferieur is. Om de verwarring compleet te maken werd in 2006 een meta-analyse gepubliceerd die de achterblijvende effecten van het gebruik van bètablokkers bij hypertensie vooral toeschrijft aan hun gebruik bij ouderen. Recentelijk verscheen ook nog een Cochrane-review, die op dezelfde vragen ingaat. In deze beschouwing willen wij de houdbaarheid van het NHG-Standpunt toetsen aan de hand van een overzicht van de belangrijkste resultaten van de diverse meta-analyses.

Aanleiding voor het standpunt

Eind 2004 verscheen een meta-analyse van Carlberg et al. waaruit bleek dat atenolol bij patiënten met hypertensie weliswaar de bloeddruk verlaagde, maar het aantal cardiovasculaire calamiteiten niet deed afnemen.2 Atenolol presteerde in het laatstgenoemde opzicht niet beter dan een placebo en deed het slechter dan bloeddrukverlagers uit andere geneesmiddelgroepen. Mede omdat atenolol ook bij mensen met hart- en vaatziekten slecht onderzocht was en men in farmaceutische kringen al eerder twijfelde over de prestaties van atenolol, besloot het NHG indertijd om een standpunt te formuleren. De daarin uitgesproken keus voor metoprolol berust niet primair op de stelling dat deze bètablokker bij onderzoek onder hypertensiepatiënten goed uit de bus komt – want dat bleek bij vrijwel alle bètablokkers slecht onderzocht –, maar op het feit dat metoprolol in onderzoeken bij patiënten met hart- en vaatziekten wel goede resultaten te zien gaf. Bovendien schreef men het middel al zeer veel voor, zodat het standpunt zo veel mogelijk spoorde met de gangbare praktijk. Met dit standpunt probeerde het NHG het handelen van de huisarts bij te buigen, conform de actuele medische kennis.

Een nieuwe meta-analyse

In 2005 publiceerden dezelfde onderzoekers een nieuwe meta-analyse waarin ze de vorige uitbreidden en alle bètablokkers onder de loep namen.3 Op sommige eindpunten blijkt deze geneesmiddelgroep het slechter te doen dan andere soorten antihypertensiva. Dit geldt in het bijzonder voor het eindpunt beroerte (RR 1,16; 95%-BI 1,04-1,30). Daarnaast blijkt dat bètablokkers met betrekking tot dit eindpunt vooral achterblijven in de onderzoeken waarbij men gebruikmaakte van atenolol (RR 1,26; 95%-BI 1,15-1,38). In de non-atenolol-onderzoeken en de onderzoeken waarin men verschillende bètablokkers gebruikte (en soms ook een diureticum) is het marginaal verhoogde relatieve risico bij vergelijking met andere antihypertensiva niet significant. Vermeldenswaard is verder dat atenolol-onderzoeken in de meerderheid zijn. Dit geldt ook voor de bij de atenolol-onderzoeken betrokken patiënten. Bij de onderzoeken waarin men het effect van een bètablokker vergeleek met dat van een placebo of geen behandeling was het risico op een beroerte 19% lager (95%-BI 7-29%). Hiermee is de risicoreductie op het eindpunt beroerte slechts de helft van de 38% die volgens de auteurs mocht worden verwacht op basis van een eerdere meta-analyse naar de effecten van hypertensiebehandeling. De auteurs concluderen dat bètablokkers op dit eindpunt bij patiënten met primaire hypertensie minder effectief zijn dan andere soorten antihypertensiva. Zij zien geen reden om deze conclusie te beperken tot atenolol. Op de vraag of het laatste gerechtvaardigd is – gegeven de oververtegenwoordiging van onderzoeken met atenolol –, gaan ze niet in. Al met al achten de auteurs de effectiviteit van bètablokkers suboptimaal. Ter verklaring wijzen zij op het feit dat bètablokkers de centrale bloeddruk minder verlagen dan andere soorten antihypertensiva. Deze verklaring is evenwel vooralsnog speculatief. De auteurs gaan niet in op de alternatieve hypothese dat het hydrofiele karakter van atenolol de achterblijvende prestaties van dit middel verklaart.4

Een derde meta-analyse

Inmiddels is een derde meta-analyse verschenen. Deze onderzoekt de suggestie dat de achterblijvende resultaten van bètablokkers alleen gelden als ze gebruikt worden door patiënten die ouder zijn dan 60 jaar.5 De meta-analyse betreft in grote lijnen dezelfde trials als de analyse uit 2005. De belangrijkste resultaten van deze meta-analyse op het primaire eindpunt zijn samengevat in de tabel. Voor wat betreft de eindpunten sterfte, CVA en myocardinfarct afzonderlijk was het gebruik van bètablokkers in de placebogecontroleerde onderzoeken onder jongere patiënten geassocieerd met een niet-significante trend tot risicoreductie. Bij de placebogecontroleerde onderzoeken onder ouderen was er een significante reductie van het aantal CVA’s en gevallen van hartfalen. Dat gold niet voor hartinfarcten of sterfte. De resultaten van de onderzoeken die de effectiviteit van bètablokkers vergelijken met die van andere hypertensiva laten voor de afzonderlijke eindpunten een vergelijkbaar beeld zien: geen significante verschillen in de onderzoeken met jongere patiënten, een hoger aantal CVA’s in de bètablokkergroepen bij ouderen (RR 1,18; 95%-BI 1,07-1,30) en geen significante verschillen voor de eindpunten hartinfarct, hartfalen en sterfte. De auteurs beschouwen hun resultaten als een bevestiging van die van het onderzoek van Lindholm et al. (de meta-analyse uit 2005)3, dat uitwees dat bètablokkers het vooral minder goed doen op het eindpunt CVA. Ze stellen echter dat deze bevinding vooral opgaat voor oudere patiënten. Bij jongeren doen bètablokkers niet onder voor andere antihypertensiva. Volledigheidshalve moeten we opmerken dat de auteurs niet ingaan op de vraag welke betekenis moet worden gehecht aan het grote aandeel van de atenolol-onderzoeken in de meta-analyse.

Een vierde meta-analyse

Onlangs verscheen een vierde meta-analyse met betrekking tot de effectiviteit van bètablokkers bij hypertensiepatiënten, deze keer in de vorm van een Cochrane-review.6 Wederom zijn in grote lijnen dezelfde oorspronkelijke onderzoeken bekeken. Bijzonder aan de Cochrane-review is dat de onderzoekers de effectiviteit van bètablokkers vergelijken met die van diuretica, calciumantagonisten en renine-angiotensinesysteemremmers (RAS-remmers, dat wil zeggen angiotensine-II-antagonisten en ACE-remmers) afzonderlijk. Ze maken geen vergelijking van de effectiviteit van bètablokkers en alle andere soorten antihypertensiva en bloc. Voor wat betreft het primaire eindpunt sterfte vindt deze meta-analyse geen significante verschillen tussen bètablokkers en een placebo, diuretica of RAS-remmers. Er is echter wel sprake van een verhoogd risico bij vergelijking van bètablokkers met calciumantagonisten (RR 1,07; 95%-BI 1,00-1,14). Ook is er een verschil in het voordeel van bètablokkers bij vergelijking met een placebo op het (samengestelde) eindpunt cardiovasculaire ziekte (RR 0,88; 95%-BI 0,79-097). Dat wordt vooral bereikt dankzij een geringer aantal CVA’s (RR 0,80; 95%-BI 0,66-0,96). Met betrekking tot het eindpunt cardiovasculaire ziekte doen bètablokkers het slechter dan calciumantagonisten (RR 1,18; 95%-BI 1,08-1,29), maar niet significant slechter dan diuretica of RAS-remmers. De achterblijvende prestaties ten opzichte van calciumantagonisten gelden ook voor het eindpunt CVA. Op ditzelfde eindpunt scoren bètablokkers ook slechter dan RAS-remmers, maar niet slechter dan diuretica. Voor wat betreft het eindpunt hartinfarcten zijn er geen significante verschillen. Ten slotte vermelden de auteurs dat gebruikers van bètablokkers hun medicatie vaker vanwege bijwerkingen stoppen dan gebruikers van diuretica of RAS-remmers, maar niet vaker dan gebruikers van calciumantagonisten. Volgens de auteurs maakt de beschikbare evidence duidelijk dat bètablokkers niet het middel van eerste keus zijn bij de behandeling van hypertensie. Deze conclusie berust op het relatief zwakke vermogen van bètablokkers om CVA’s te voorkomen en het ontbreken van een effect op coronaire hartziekten bij vergelijking met placebobehandeling. Belangrijker nog is de gesignaleerde trend naar slechtere uitkomsten van bètablokkers in vergelijking met calciumantagonisten, RAS-remmers en diuretica. De meeste evidence, zo schrijven de reviewers, is afkomstig uit onderzoeken die atenolol gebruikten (ongeveer 75% van de patiënten die een bètablokker gebruikten). Vanwege de schaarste aan gegevens over andere bètablokkers is het niet goed mogelijk om te vast te stellen of het om een specifieke eigenschap van atenolol gaat of dat er sprake is van een effect dat voor alle bètablokkers geldt. Ook de claim van Kahn et al. dat bètablokkers het vooral slechter doen bij ouderen,5 achten de auteurs van deze review onvoldoende onderbouwd, omdat deze in belangrijke mate berust op één specifiek onderzoek met veel uitvallers.

Feiten zijn geen werkingsmechanismen

Alle genoemde meta-analyses berusten in belangrijke mate op dezelfde onderzoeken, waarbij opvalt dat men in de onderzoeken met bètablokkers overwegend gebruikmaakt van de bètablokker atenolol. Ze blijken te kunnen leiden tot uiteenlopende conclusies:

• Atenolol doet het slechter dan andere antihypertensiva.
• Atenolol doet het minder goed dan andere bètablokkers.
• Alle bètablokkers doen het slechter dan andere antihypertensiva.
• Alle bètablokkers doen het bij ouderen slechter dan andere antihypertensiva.

Welke conclusie men op grond van de respectievelijke meta-analyses trekt, lijkt niet zozeer te berusten op verschillen in de gebruikte evidence, maar op de bij de meta-analyse gebruikte vraagstelling. Deze bepaalt de wijze van clustering en analyse van de gegevens. Het gaat in dit verband om de vraag of de criteria op grond waarvan trials in de respectievelijke meta-analyses zijn meegenomen, gebruikt kunnen worden om uitspraken te doen over werkingsmechanismen. Met betrekking tot klinische trials zelf is dat niet het geval: de uitkomst van een trial (interventie I leidt op tijdstip T in populatie P tot effect E) heeft namelijk meer het karakter van een feit, dan van een wetmatigheid. De reproduceerbaarheid van de uitkomst moet dus empirisch worden vastgesteld. Het is niet voor niets dat onderzoekers veelvuldig stellen dat uitkomsten van een trial bevestiging behoeven. Klinische trials geven primair antwoord op de vraag wat er gebeurt. Ze geven geen uitsluitsel over de vraag hoe iets gebeurt. Het overzicht van trials in een meta-analyse verandert de logische status van de uitkomsten niet. Meta-analyses maken nauwkeuriger schattingen mogelijk van wat er gebeurt, maar verklaren nog steeds niet hoe iets gebeurt. De bevinding dat atenolol het niet beter doet dan een placebo en slechter presteert dan antihypertensiva uit andere groepen betekent niet dat dit komt omdat men atenolol gebruikte. Hetzelfde zou immers kunnen gelden voor andere bètablokkers. Uit de bevinding dat de prestaties van bètablokkers achterblijven bij die van andere groepen antihypertensiva volgt niet dat dit komt omdat men een bètablokker gebruikte, omdat dit resultaat vooral lijkt te berusten op onderzoeken met atenolol. De uitkomst dat bètablokkers het slechter doen bij ouderen, behoeft niet te berusten op het feit dat ze gebruikt werden door ouderen, want er is sprake van een oververtegenwoordiging van atenolol-onderzoeken in die groep. Al met al geven de meta-analyses onvoldoende zicht op het verantwoordelijke mechanisme.

De rationale van het NHG-Standpunt

Theorieën over de relatie tussen bloeddruk en hart- en vaatziekten stellen meestal dat bloeddrukverhoging ongunstig is voor de patiënt en dat men bij hypertensie moet streven naar bloeddrukverlaging. Daarbij zou de keus van het middel van ondergeschikt belang zijn. De meta-analyse die in 2004 attendeerde op de achterblijvende prestaties van atenolol vormde daarop een uitzondering. Het besluit van het NHG om alleen atenolol in de ban te doen, zonder uitspraken te doen ten nadele van andere bètablokkers, strookte indertijd met de gangbare theorievorming. Het standpunt honoreert immers slechts dit ene nieuwe feit. Vanwege de overheersende positie van atenolol-trials in de latere meta-analyses uit 2005 en 2007 is het de vraag of uitspraken ten nadele van het gebruik van alle bètablokkers als initiële behandeling afdoende worden gestaafd. Ook de Cochrane-reviewers stellen dat het onduidelijk is of de achterblijvende prestaties van bètablokkers berusten op een groepseffect. Evenzo kan worden betwijfeld of afdoende is aangetoond dat alle bètablokkers het bij ouderen slechter doen. Afgezien van de ook hier dominante positie van atenolol-onderzoeken blijken de puntschattingen van het effect bij vergelijking met een placebo bij jongeren en ouderen elkaar niet veel te ontlopen. Bovendien is er een belangrijke overlap in de gerapporteerde betrouwbaarheidsintervallen bij beide groepen (zie de tabel). Het is dus de vraag of het verschil in effectiviteit bij ouderen en jongeren wel afdoende bewezen is. Zoals gezegd hebben ook de Cochrane-reviewers op dit punt hun twijfels. Overigens gaat het gebruik van bètablokkers relatief vaak gepaard met bijwerkingen, hetgeen reden kan zijn ze niet te beschouwen als middel van de eerste keus.

Conclusie

Al met al is er op dit moment geen reden om het NHG-Standpunt bij te stellen, ook al blijven alternatieve interpretaties van de evidence mogelijk. Dat atenolol het slechter doet dan andere soorten antihypertensiva lijkt afdoende aangetoond. Of dat voor alle bètablokkers geldt is nog geenszins zeker. Zolang de theorie dat antihypertensiva voornamelijk gunstige effecten hebben vanwege hun bloeddrukverlagende effect alleen voor atenolol (en dan nog slechts gedeeltelijk) is gefalsificeerd, is er onvoldoende reden om bètablokkers als groep naar het tweede plan te verwijzen. Voornaamste probleem van het standpunt blijft het feit dat de effectiviteit van non-atenolol-bètablokkers, inclusief metoprolol, voor de indicatie hypertensie slecht onderzocht is. We schreven het al eerder: de papieren van atenolol zijn slecht, die van metoprolol zouden dat nog kunnen worden.7