Onderzoek naar hartfalen een nieuwe hype?

Toename in onderzoek

Elke vijf jaar verdubbelt het aantal onderzoeken over hartfalen. In die zin is er zeker sprake van een onderzoekshype ( figuur). Begin mei 2003 vonden we in Pubmed 45.885 artikelen over hartfalen. Ter vergelijking, over depressie – een andere veel onderzochte aandoening – waren tot die tijd 31.843 artikelen in Medline opgenomen. Een weinig aansprekend onderzoeksveld als gewone verkoudheid moet het (volgens de Mesh-term common cold) vanaf 1966 doen met slechts 1870 artikelen.

Huisartsen en onderzoek

Onderzoek naar hartfalen door huisartsen gebeurt nog maar mondjesmaat. We vonden bij onze zoekacties in Pubmed naar auteurs op huisartseninstituten (hier en elders in de wereld) maar 45 artikelen, waarvan er 2 door Nederlandse auteurs geschreven waren. Twee Nederlandse huisartseninstituten zijn op dit gebied actief. In Utrecht loopt er onderzoek naar diagnostiek en prognose van hartfalen en in Maastricht doet men onderzoek naar de rol van een gespecialiseerde praktijkverpleegkundige.5 Enkele onderzoeksinstellingen overwegen onderzoek naar de kwaliteit van zorg en zorgketens of over diagnostiek (BNP als test ter uitsluiting van hartfalen), maar hebben nog geen concrete onderzoeken lopen.

Industrie en onderzoek De farmaceutische industrie wordt er nogal eens van beticht hypes in gang te zetten. In de CBO-consensus over hartfalen worden 11 trials gebruikt om adviezen voor behandeling vast te stellen.4 De NHG-Standaard Hartfalen baseert de behandeling op systematische reviews van RCT's waaronder deze 11 trials.5 We gingen na wie die landmark trials financierden en hoe de schrijversgroepen waren samengesteld. Tien van de 11 grote trials zijn door de industrie gefinancierd; vrijwel steeds heeft een (belangrijk) deel van de schrijvers bindingen met de financierende industrie, maar niet altijd zijn die belangen duidelijk. Dat kan overigens ook het redactioneel beleid van het tijdschrift zijn; zo vermeldt de New England Journal of Medicine belangenverstrengeling bijvoorbeeld pas sinds 1996. In eerdere publicaties blijven de mogelijke belangen onduidelijk.6 Interessant bij hartfalen is dat er anders dan bij bijvoorbeeld depressie nog geen speciale medicatie voor is ontwikkeld. Gezien de ingewikkelde pathofysiologie van hartfalen7 is het ook niet zo waarschijnlijk dat er op korte termijn een fantastisch werkzaam middel op de markt komt. De meeste groepen geneesmiddelen (diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, aldosteronremmers, vasodilatoren en alfablokkers) zijn alle betrekkelijk oud en oorspronkelijk vrijwel allemaal voor andere indicaties geregistreerd. Angiotensine-II-antagonisten zijn nog niet voor hartfalen geregistreerd. Helaas is in de database van het Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen niet precies na te gaan wanneer alle afzonderlijke middelen voor de indicatie hartfalen geregistreerd zijn. Zo zijn bètablokkers al in 1975 toegelaten voor hypertensie. Pas in 1996 vinden de eerste trials plaats van bètablokkers bij hartfalen. Geneesmiddelenonderzoek naar hartfalen is mogelijk ook ingewikkelder dan onderzoek naar hypertensie. Voor registratie van antihypertensiva is een surrogaateindpunt als bloeddrukdaling voldoende, voor hartfalen moeten er gegevens zijn over ernstige morbiditeit, kwaliteit van leven en sterfte. Dat vergt nu eenmaal langdurige en grote, dus dure trials.

Wie stuurt?

‘Onderzoek begint gewoon’, zou het antwoord kunnen zijn op onze vraag wie het onderzoek stuurt. Er is een aandoening vast te stellen, de prognose is onduidelijk of blijkt slecht te zijn en de omvang van het probleem is groot of neemt toe. Bij hartfalen is dit laatste het geval omdat de behandeling van onder andere het acute myocardinfarct sterk verbeterde en mensen dus langer met hun slechtere hart overleefden. Onderzoek naar behandeling speelt haasje over met onderzoek naar diagnostiek. Meer verfijnde diagnostiek zorgt ervoor dat de juiste patiënten op de juiste manier worden behandeld en om patiënten voor een bepaalde behandeling te selecteren is meer en gerichtere diagnostiek nodig. Er is bij onderzoek geen onderste tree en gelukkig ook geen bovenste. Tabel Financiering van grote trials naar hartfalen

Het is duidelijk dat de farmaceutische industrie vooral het onderzoek naar geneesmiddelen stuurt. De invloed van de industrie op basaal onderzoek is aanwezig, maar veel minder duidelijk. De industrie stapt in onderzoek als er een gezondheidsprobleem is, zoals een grote of toenemende omvang of een suboptimale behandeling, als er kennis is over mogelijke werkingsmechanismen (bloeddruk, RAS), de technologie en ervaring in huis zijn en men mogelijkheden ziet de eerste te zijn en zodoende een blockbuster te creëren. De farmaceutische industrie heeft bij hartfalen vooral belangen vanwege de omvang van de markt. Patenten spelen op dit gebied nauwelijks een rol. De banden tussen onderzoekers en industrie zijn sterk en waarschijnlijk niet te vermijden, ook al omdat veel onafhankelijke financiers (NWO, ZonMw, fondsen) geen geneesmiddelenonderzoek financieren. De hernieuwde aandacht van tijdschriften voor belangenverstrengeling helpt gebruikers van onderzoek om de resultaten van onderzoek en de mogelijke vertekening te plaatsen. Maar of de lezer de problemen ook echt doorziet of kan doorzien, is maar de vraag. Ook voor huisartsen die gevraagd worden aan onderzoek mee te doen, is het niet altijd duidelijk waar ze ‘ja’ op zeggen en wat er met de resultaten wel of niet gebeurt.8 Opvallend is dat in Nederland het grootste deel van het (nietgeneesmiddelen) onderzoek naar hartfalen wordt gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting. De Hartstichting financiert, net als veel andere fondsen, een zeer groot deel van het puur basale onderzoek. Daarmee betalen individuele burgers via de collectebus of hun erfenis dit onderzoek in belangrijke mate, terwijl ze daar toch betrekkelijk weinig sturing aan kunnen geven. Het effect op de eigen gezondheid of die van het nageslacht van deze gulle gevers kan ook nog wel even op zich laten wachten. Sturing van het (basale) onderzoek door onderzoeksfinanciers (NWO, fondsen) via het vaststellen van onderzoeksthema's en projecten gebeurt nog steeds door specialisten/onderzoekers. Patiënten zitten daar (meestal nog) niet bij, hoewel soms patiëntenverenigingen worden geraadpleegd. Diagnostisch onderzoek is nog het meest science driven onderzoek. Diagnostiek grenst ook het meest aan basaal pathofysiologisch en moleculair biochemisch onderzoek. Dat onderzoek komt uit de stal van universiteiten en firma's die diagnostische benodigdheden leveren. Basaal begrip over de pathofysiologie van een bepaalde aandoening moet er eerst zijn voordat de farmaceutische industrie eventueel mee gaat doen met het onderzoek. Overheden en verzekeraars zijn vooral geïnteresseerd in ‘direct implementeerbaar onderzoek’. Raadpleging van ‘het veld’ (adviesraden, scenario-onderzoeken van RIVM en SCP, onderzoekslijnen van universiteiten, patiënten/consumenten) levert de onderwerpen waarvoor zij onderzoeksgeld beschikbaar stellen en waarmee zij dus onderzoek een beetje sturen. Uitvoering van het onderzoek gebeurt veelal door universiteiten en (nationale) onderzoeksinstellingen.

Huisartsen sturen niet

Huisartsen zien veel patiënten met hartfalen, maar het onderzoek over hartfalen in de huisartsenpraktijk is schaars. Bij alle grote trials wordt een verminderde ejectiefractie als ingangscriterium gebruikt en dat is nu eenmaal niet een diagnostisch instrument van de huisarts. Een ander probleem bij het meeste onderzoek naar hartfalen is dat juist de patiënten worden ingesloten die de huisarts minder ziet. Vrijwel alle patiënten onder de 70 jaar met hartfalen bezoeken de cardioloog, tussen de 70-80 jaar is dat nog maar de helft en boven de 80 jaar nog slechts een kleine minderheid; de overgrote meerderheid blijft gewoon bij de huisarts.9 Het is dus juist deze oudere groep waarnaar geen onderzoek wordt verricht. Niet interessant genoeg, niet te financieren, te moeilijk en te kostbaar? Hartfalen was ten tijde van het forse stimuleringsprogramma onderzoek huisartsgeneeskunde (begin jaren 90 was er 10 miljoen gulden beschikbaar) blijkbaar nog geen interessant onderzoeksterrein. Ook zijn er op dit gebied nauwelijks banden tussen instituten en de farmaceutische industrie.

Wat stuurt?

Maar er zijn meer sturende krachten dan onderzoeksfinanciers, belanghebbende dokters en patiënten. Ons begrip van ziekte verandert door onderzoek en ook die veranderende kijk op een aandoening zorgt voor verschuivingen in onderzoek. Het gaat er niet alleen om wie stuurt, maar vooral ook om wat die spelers op het veld stuurt. Onderzoek begint met de vaststelling van het onderwerp. Bij hartfalen is dat gelijk een probleem: er is geen algemeen erkende definitie van hartfalen. Richtlijnen elders (ACC,10 SIGN11) hanteren evenals het Nederlandse CBO omschrijvingen als ‘Hartfalen is een complex van klachten en verschijnselen ten gevolge van een tekortschietende pompfunctie van het hart’. De NHG-Standaard is wat klinischer ‘Hartfalen is een klinisch syndroom gekenmerkt door afname van het inspanningsvermogen (optreden van dyspnoe of moeheid bij een voor de patiënt normale of geringe inspanning of in rust), vaak gepaard gaand met vochtretentie’. De diagnose hartfalen vereist niet per definitie aanvullend onderzoek. De Task Force of the European Society of Cardiology eist voor de diagnose hartfalen naast de subjectieve klachten echter ook objectieve bevindingen.12 Voor het aantonen van hartfalen is een echo van het hart of een MRI nodig. De in juni 2003 gepubliceerde Engelse richtlijnen van NICE adviseren eerst een X-Thorax en BNP en bij een positieve uitkomst daarvan een echo.13 Bestaande gevallen van hartfalen, waarvan de diagnose niet zo zeker is, zouden volgens deze richtlijn allemaal op deze manier opnieuw onderzocht moeten worden. De diagnose hartfalen is daarmee wel erg verschillend van die van 10 jaar geleden. Een belangrijke oorzaak van hartfalen is de succesvolle behandeling van coronairlijden op korte termijn. Alle richtlijnen beginnen met zinnen over een toenemende prevalentie, de slechte prognose en vooral toenemende kosten. De richtlijnen benadrukken vrijwel allemaal het belang van preventie en vroege opsporing. Hartfalen is dus van een invaliderende, nare benauwdheid van ouderen, waarbij het symptoom benauwdheid bestreden moest worden, veranderd in een op te sporen syndroom met te meten parameters. Bij de behandeling van hartfalen verschoof in een halve eeuw de aandacht van symptoomverlichting naar vermindering – of beter uitstel – van mortaliteit en vermindering van kosten. Behandeling van hartfalen is langzaam opgenomen in de illustere strijd tegen ziekte en gebrek. De gebruikte metaforen zijn inmiddels die van oorlog, net als die bij hart- en vaatziekten in het algemeen.7 Niemand is voor oorlog tegen voetklachten of verkoudheid, maar voor de oorlog tegen hartfalen, kanker en depressie, zijn we bereid heel wat uit de kast te trekken. Onderzoek naar hartfalen is dus een blijvertje en geen kortstondige hype.

Conclusie

Uit ons voorbeeld van onderzoek naar hartfalen blijkt dat basaal pathofysiologisch begrip, toenemende sterfte onder ‘niet zeer ouderen’, diagnostische en therapeutische mogelijkheden, maar ook onze ideeën over ziekte en gebrek, onderzoek minstens even hard sturen als belanghebbende onderzoekers, industrie, dokters en patiënten. Het hele proces van onderzoek naar hartfalen – en wellicht naar veel andere vergelijkbare ingewikkelde aandoeningen – is veel te complex en te langdurig om effect van sturing op korte termijn te verwachten. Op deelgebieden is onderzoek wel een beetje te sturen. Het lijkt ons verstandig dat huisartsen niet alleen onderzoek starten naar de problemen van hartfalen in hun populatie, maar daarbij vooral ook nadenken over de achterliggende opvattingen over de doelen van diagnostiek en behandeling bij de vaak zeer oude mensen die zij met deze klachten zien. Op dat deelterrein kunnen ze nog heel zinvol sturen.