Onrust rond de pil: einde van de controverse

In een commentaar in Huisarts en Wetenschap in 1995 en in de geactualiseerde NHG-Standaard Hormonale anticonceptie van 1997 is op basis van de toen bekende gegevens het volgende advies geformuleerd: de voorkeur gaat uit naar tweede generatie orale anticonceptiva (dat wil zeggen een sub-50 OAC die levenorgestrel, norethisteron of lynestrenol bevat). 12 Een advies voor vrouwen die al (gedurende langere tijd) een derde generatie pil (dat wil zeggen een sub-50 OAC die desogestrel of gestodeen bevat) gebruiken, wordt in de standaard niet geformuleerd. In het commentaar van 1995 wordt gesteld dat het in de rede ligt om de geringe extra kans op een veneuze trombo-embolie van derde generatiepillen ten opzichte van tweede generatiepillen (30 in plaats van 15 per 100.000 vrouwen per jaar) te bespreken en op grond daarvan te besluiten tot wijzigen of continueren van het anticonceptivum. Het actief informeren door de huisarts van vrouwen die een derde generatiepil gebruikten, werd niet aanbevolen. In dit commentaar wordt besproken of wijziging van dit laatste (wel of niet actief informeren van vrouwen die een derde generatie OAC gebruiken) gewenst is op grond van de meest recente gegevens. Sinds het advies van het UK Committee on the Safety of Medicines in oktober 1995 waarin gewaarschuwd werd voor het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën (VTE) van derde generatiepillen ten opzichte van tweede generatiepillen, is er voortdurend discussie over dit onderwerp geweest. 3 De conclusie van het Committee werd bekritiseerd onder andere vanwege:

• mogelijke bias door bijvoorbeeld selectief voorschrijven van de derde generatiepil aan vrouwen met risico-factoren voor trombo-embolische processen (zoals overgewicht of roken);
• onvoldoende zorgvuldig matchen van controlepersonen met betrekking tot leeftijd;
• het ontbreken van een plausibele biologische verklaring. 4

Dat verschillende vormen van bias een rol zouden spelen, werd in verschillende nieuwe onderzoeken en heranalyses tegengesproken. 5 Een biologisch mechanisme ter verklaring van het verschil in risico werd gevonden toen in verschillende studies een meer uitgesproken stollingsbevorderend effect van derde generatie pillen in vergelijking tot tweede generatiepillen, voornamelijk als gevolg van toegenomen resistentie tegen het stolling remmende effect van geactiveerd proteïne C (de zogenaamde verworven APC-resistentie). 6,7 Het Britse Ministerie voor Volksgezondheid nuanceerde onder invloed van de farmaceutische industrie en de gevolgen van de ‘pil angst’ (toename aantal tienerzwangerschappen en abortussen) het (negatieve) advies ten aanzien van derde generatiepillen: de derde generatiepil kan voorgeschreven worden als de vrouw over het verhoogde risico is geïnformeerd. 8 In de zomer van 1999 leek de weegschaal echter weer door te slaan ten gunste van de voorstanders van de derde generatiepil na publicatie van een onderzoek van Farmer et al. waarin op basis van gegevens uit ruim 300 huisarts praktijken in Groot-Brittannië in de periode voor en na oktober 1995 geconcludeerd werd dat hun bevindingen strijdig waren met het veronderstelde verhoogde risico op VTE van derde generatiepillen. 9Jick et al. hebben een heranalyse op basis van hetzelfde databestand uitgevoerd. 10 Zowel Farmer et al. als Jick et al. selecteerden vrouwen met een idiopathische trombo-embolie; uitgesloten werden vrouwen met een mogelijke andere oorzaak zoals een recent trauma van het been, zwangerschap, een chirurgische ingreep of artroscopie of een ernstig trauma; inclusiecriterium was onder andere ook het daadwerkelijk gebruik van orale anticoagulantia. Jick et al. beschrijven gedetailleerd hoe de gegevens verzameld werden en hoe de cases geïdentificeerd werden; zij analyseerden de gegevens geblindeerd voor het soort OAC. Farmer et al. beschrijven een en ander vrij summier en verwijzen voor nadere informatie naar twee andere publicaties maar melden niet hoe de cases geïdentificeerd werden en of dit geblindeerd (voor de soort OAC) gebeurde. Jick et al. verichtten een cohort onderzoek en een case-control studie. Farmer et al. verrichtten alleen een cohortonderzoek. Jick et al. vergeleken de incidentie van VTE van levenorgestrel bevattende OAC met desogestrel of gestodeen bevattende OAC. Farmer et al. presenteren alleen de incidentie van VTE bij alle pilgebruiksters (dus niet gesplitst in gebruiksters van tweede of derde generatiepillen) (zie ook het schema). Farmer et al. vonden dat ondanks een sterke afname van het aantal voorschriften van derde generatiepillen (van 53% naar 14% van het totaal aantal voorschriften) het aantal VTE's gelijk bleef (tussen de 34 en 37 per 100.000 vrouwjaren). Farmer et al. presenteren geen incidentiecijfers van VTE bij de twee categorieën OAC. Jick et al. vonden eveneens een sterke afname van het gebruik van derde generatiepillen na 1995 (van 145.000 persoonjaren naar 24.300). Zowel de case controle (6 controles per case, matchen op kalenderleeftijd ten tijde van de diagnose VTE) als de cohort analyse bevestigden eerdere onderzoeken van dezelfde auteurs: derde generatiepillen geven een circa tweemaal zo hoog risico op VTE. In de periode na 1995 neigden dokters er toe de derde generatiepil minder voor te schrijven aan vrouwen met een hoger lichaamsgewicht of die rookten. Jick et al. geven de volgende redenen voor de conflictuerende resultaten in vergelijking met de analyse van Farmer et al.:

• strenger uitsluiten van mogelijk andere oorzaken van VTE;
• uitsluiting van een aantal gevallen van in eerste instantie als zodanig gecodeerde gevallen van VTE waarbij tijdens de follow-up de diagnose niet bevestigd werd;
• de groep tweede generatiepillen was beperkt tot levonorgestrel bevattende OAC (uitgesloten werd bijvoorbeeld cyproteron-acetaat bevattende OAC waarvan het risico op VTE mogelijk hoger is); Farmer et al. includeerden alle OAC;
• in de case-controle studie werd adequaat gematcht op leeftijd en gecontroleerd op lichaamsgewicht en roken; Farmer et al. melden niet of voor deze laatste twee factoren gecorrigeerd is;
• de studie van Farmer et al. was niet opgezet om het relatief risico op VTE te bepalen bij gebruiksters van derde generatiepillen in vergelijking met tweede generatiepillen maar beschrijft alleen de incidentie van VTE in de totale groep pilgebruiksters.

Opmerkelijk in deze is dat de redactie van het BMJ tegelijk met de publicatie van het onderzoek van Jick et al. zijn excuses aanbiedt omdat zij tekort geschoten zijn in het proces van peerreviewing; zij verklaren achteraf dat de studie van Farmer et al. niet in deze vorm gepubliceerd had mogen worden. 11 Kortom methodologisch steekt de analyse van Jick et al. veel sterker in elkaar dan die van Farmer et al.; deze heeft daardoor veel meer bewijskracht. Nu de discussie over het verhoogde risico op VTE van derde generatiepillen beslecht lijkt, is de vraag of het risico ook bij vrouwen die al langere tijd een derde generatiepil zonder problemen gebruiken zodanig verhoogd is dat zij hierover geïnformeerd moeten worden.