Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie: steeds meer pijn

Samenvatting

Gerritsen H, Bleumink M. Opioid-induced hyperalgesia: increasingly more pain. Huisarts Wet 2014;57(3):148-51.

Opioid-induced hyperalgesia is a progressive, generalized increase in pain sensitivity that is caused and exacerbated by opioids. Increasing the dose of opioid worsens the pain and is accompanied by loss of analgesia. It remains a clinical diagnosis until the underlying mechanisms is established. Especially in the palliative setting, practitioners should be careful not to regard this pain as a refractory symptom and treat it as such. Opioid-induced hyperalgesia can be managed by combining opioids with a non-steroidal anti-inflammatory drug, a N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, or an alpha2 agonist. If hyperalgesia and/or allodynia is already present, opioid rotation with methadone is the best treatment option.

De kern

In de palliatieve fase komt zowel pijn als opioïdgebruik veel voor.
Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie is een toenemende gegeneraliseerde gevoeligheid voor pijn, veroorzaakt en vervolgens versterkt door opioïden.
Kenmerkend is dat ophoging van de opioïddosering resulteert in meer pijn en verlies van het antalgische effect.
Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie hangt samen met een hoge opioïddosering.
Men moet ervoor waken om opioïdgeïnduceerde pijn als een refractair symptoom te beschouwen.
Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie is tegen te gaan door opioïden te combineren met een NSAID, een NMDA-antagonist of een alfa-2-agonist, mede doordat een lagere opioïddosering nodig is.
Gegeneraliseerde hyperalgesie en/of allodynie is te behandelen door opioïdrotatie naar methadon of door intraveneus ketamine toe te dienen.
Wanneer men vragen heeft over de beste aanpak of als men geen ervaring heeft met methadon, is het raadzaam om met een pijnteam of palliatief consulent overleg te plegen over de opioïdrotatie (en instelfase).

Inleiding

Het gebruik van opioïden kan pijn soms verergeren in plaats van verlichten. De volgende casus over pijn in een palliatieve levensfase is hiervan een voorbeeld. In de terminale fase van kanker heeft 80% van de patiënten een of meer soorten pijn.1 Voor de instelling van medicatie tegen pijn gebruiken artsen veelal de pijnladder van de World Heath Organisation.2 Wanneer de pijn aanhoudt of zich uitbreidt zijn veel artsen geneigd om de dosering op te hogen of een opiaat met sterkere antalgische werking te kiezen.

Casus

Een meisje van acht jaar heeft sinds haar derde levensjaar een medulloblastoom. In 2007 krijgt ze de diagnose suprasellair medulloblastoom met leptomeningeale haarden, waarvoor ze chemotherapie krijgt. In de zomer van 2009 is er een recidief van de tumor, waarna ze radiotherapie ondergaat. Hoewel de tumor aanvankelijk goed op de behandeling reageert, toont een controle-MRI in december 2011 aan dat deze weer is gegroeid. Het patiëntje heeft hoofdpijnklachten en korte periodes van visusverlies. Er blijken geen curatieve opties meer te zijn.

In overleg met de ouders besluit de behandelend specialist in januari 2012 om het beleid te richten op de kwaliteit van leven. Als pijnstilling gebruikt het patiëntje dan alleen paracetamol. In het voorjaar van 2012 neemt de pijn toe. Bij neurologisch onderzoek vertoont het meisje radiculaire prikkeling, waarschijnlijk als gevolg van spinale leptomeningeale metastasen. De arts begint met palliatieve chemotherapie in de vorm van temozolomide. Vervolgens komen daar ibuprofen en tramadoldruppels bij. Binnen vier weken zet de arts de tramadol om naar morfinedruppels, aanvankelijk zes keer per dag 3 mg. De morfine wordt stapsgewijs opgehoogd naar vier tot zes keer per dag, 10 tot 15 mg per keer. Het effect van de morfine op de pijn is goed. De controle-MRI toont aan dat de tumor onder het cytostaticum groeit, waarop de temozolomide wordt gestaakt. Het patiëntje is misselijk, heeft verminderde eetlust en hoofdpijn. De behandelend specialist voegt vanwege de pijn een fentanylpleister van 12 mcg toe en start ondansetron tegen de misselijkheid, waarop het meisje aanvankelijk goed reageert. De fentanylpleisters worden stapsgewijs opgehoogd tot 175 mcg in vier maanden. Tegen het visusverlies en de vermindering van de algehele conditie geeft de arts dexamethason. Vanwege een verdenking op epileptische activiteit voegt hij daar natriumvalproaat aan toe.

In september 2012 is het patiëntje ondanks de genoemde palliatieve interventies volledig blind en nagenoeg bedlegerig. Er is ondanks de paracetamol, morfine en fentanylpleisters sprake van forse radiculaire prikkeling, laag lumbaal. Hierop besluit de arts nog eenmalig palliatief te behandelen met radiotherapie, in een poging de radiculaire prikkeling te verminderen. Begin oktober voelt het patiëntje zich niet comfortabel met 175 mcg fentanyl in combinatie met de escapemedicatie in de vorm van morfine. De arts besluit daarom de pleisters te vervangen door een subcutane pomp met morfine (140 mg/24 uur). Deze maatregel lijkt aanvankelijk verbetering te geven. Na enkele dagen heeft ze echter toch weer steeds meer pijn. De pomp gaat met 25% omhoog. Hierna ontwikkelt het patiëntje een nieuwe klacht: pijn bij aanraken. Ze ligt stil in bed en is daarbij nauwelijks meer te verzorgen. Verder is ze helder en vrolijk, en drinkt ze goed op de momenten dat ze wakker is. Ze geniet van het contact met haar ouders en van bezoek. De huisarts denkt aan een opioïdgeïnduceerd hyperalgesiesyndroom als gevolg van de hoge doseringen opiaten en start in overleg met een palliatief consulent methadon, 5 mg tweemaal per dag. Het kinderpijnteam begeleidt in de dagen daarna het afbouwen van de morfine en het opbouwen van de methadondosering. De pijn is binnen een aantal dagen stabiel en acceptabel. Het meisje kan weer verzorgd worden, met 3 mg per uur morfine subcutaan (72 mg/24 uur) en 35 mg methadondrank eenmaal per dag. Vanwege de misselijkheid krijgt ze de methadon gedurende de laatste twee weken nog subcutaan, wat een goed alternatief blijkt voor orale toediening. Eind oktober nemen de pijnklachten toch weer toe en is de misselijkheid ook ondraaglijk, ondanks breed ingezette en verschillende anti-emetica. Hierop besluit de arts het patiëntje te sederen. Ze overlijdt twee dagen na het starten van de sedatie.

Beschouwing

Bij verergerende pijnklachten lijkt een verdere ophoging van het opioïd een voor de hand liggende keuze. Opioïdgebruik kan in bepaalde omstandigheden echter ook pijn veroorzaken. Het is daarom nuttig om alert te zijn op de symptomen van een door een opioïd geïnduceerde hyperalgesie, om zo nodig de behandeling aan te passen. Hieronder geven we een toelichting op deze bijwerking van opioïden.

Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie

Opioïden hebben als bijwerking obstipatie, misselijkheid en braken, psychomimetische effecten en sufheid. Minder bekende toxische bijwerkingen zijn de opioïdgeïnduceerde tolerantie (ontwikkelde ongevoeligheid voor opioïden) en de opioïdgeïnduceerde hyperalgesie. Klachten van zowel geïnduceerde hyperalgesie als ongevoeligheid voor opioïden kunnen ontstaan zonder dat er andere opioïdbijwerkingen optreden. De incidentie van hyperalgesie is niet bekend, hoewel er steeds meer beschrijvingen in de literatuur verschijnen.3 De eerste meldingen van hyperalgesie dateren uit de negentiende eeuw, waarbij de onderzoekers een relatie leggen met opioïdafhankelijkheid.4 Bij de behandeling van de palliatieve patiënt lijkt de geïnduceerde ongevoeligheid voor opioïden klinisch weinig relevant, omdat ongevoeligheid alleen na langdurig gebruik van opioïden optreedt.5

Mechanisme

Opioïden gaan een interactie aan met opioïdreceptoren in de hersenen, het ruggenmerg en het perifere zenuwstelsel. Opioïden verschillen onderling doordat de mate en combinatie van binding met de opioïdreceptor uiteenloopt. Enkele opioïden kunnen (ten gunste van pijnstilling) ook een niet-opioïdreceptor beïnvloeden, zoals de N-methyl-D-aspertate (NMDA) receptor. Een voorbeeld hiervan is de NMDA-binding door methadon.1 6

Het is niet bekend wat het exacte mechanisme van hyperalgesie door opioïdgebruik is. Dat herhaalde stimulatie met opioïden een verhoogde neuronale respons veroorzaakt, zal een rol spelen. Uit dierproeven blijkt dat opioïden een toename van neurotransmitterstoffen veroorzaken, zoals cholecytokinine. Deze transmitters versterken de spinale geleiding, waardoor vervolgens het spinale dynorfine toeneemt.1 Die toename resulteert in een versterkende werking van het pijnsignaal op het spinale (pijn)systeem.4

Bij patiënten met een opioïdgeïnduceerde hyperalgesie blijkt sprake te zijn van een activatie van het cAMP (cyclisch adenosineonofosfaat; boodschappernucleotide) en een hyperactivatie van de NMDA-receptor [figuur 1]. Neuronale hyperactiviteit van de NMDA-receptor zou samenhangen met hyperalgesie en allodynie. Ten slotte zijn er aanwijzingen dat een verandering in het centrale zenuwstelsel (onder meer in de rostroventrale medulla) een rol speelt bij het ontwikkelen van hyperalgesie.5,7,8 Op basis van casuïstiek mogen we verwachten dat er een verminderde nierfunctie samenhangt met hogere opioïdspiegels. Verder lijkt er een verhoogd risico te bestaan bij een snelle stijging en/of hoge dosering van opioïden.9 De huidige literatuur bevat geen aanwijzingen voor de stelling dat bepaalde toedieningswijzen of opioïdpreparaten het risico verhogen. Totdat het mechanisme achter opioïdgeïnduceerde hyperalgesie duidelijker wordt, is dit een klinische diagnose.

Hyperalgesie door opioïden komt zowel bij acute als bij chronische pijnbehandeling voor. Een toename van pijnklachten gaat gepaard met het uitblijven van het antalgisch effect door opioïden. Kenmerkend is dat een toename van de opioïddosering de pijn zal verergeren, met een verlies van het antalgisch effect [figuur 2].6 De beschreven pijn wordt diffuus en breidt zich uit buiten de regio waar deze oorspronkelijk begon. Bij lichamelijk onderzoek zien we sterk toegenomen pijn (hyperesthesie). Bij een provocatie kan er meer pijn zijn dan te verwachten is (allodynie; het strijken met een wattenstokje is dan al pijnlijk).4 6 Het betreft een neuropathische pijn, terwijl men de opioïddosering veelal ophoogt om een nociceptieve pijn te bestrijden [kader]. Men moet onderscheid maken met een opioïdongevoeligheid: bij een ongevoeligheid zal geen vermindering van de pijn optreden na een verhoging van de dosis, maar dan zal ook het hyperalgesiebeeld uitblijven.

Neuropathische pijn

Neuropathische pijn ontstaat door beschadiging (aanpassing) van het perifere of centrale zenuwstelsel. Bij patiënten met kanker is in 25% van de gevallen sprake van mengvormen van nociceptieve en neuropathische pijn.

De patiënt ervaart de pijn vaak als brandend, schietend en/of stekend.
De pijn kan gepaard gaan met sensibiliteitsstoornissen.
De pijngewaarwording kan versterkt zijn (hyperalgesie).
De pijnklachten kunnen optreden als gevolg van een prikkel die normaliter niet tot een pijnsensatie leidt (allodynie).
Huidaanraking is vaak pijnlijk (hyperesthesie).

Behandeling

Men kan hyperalgesie tegengaan (of voorkomen) door de opioïden te combineren met een non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID; ibuprofen/diclofenac), een NMDA-antagonist (methadon/ketamine) of een alfa 2-agonist (clonidine).1 Door pijnstilling van verschillende categorieën te gebruiken (paracetamol, NSAID, opioïd), kan men met lagere doseringen van alle verschillende middelen volstaan. Juist bij hoge opioïddoseringen ontstaat hyperalgesie. NSAID’s blijken een preventieve rol te spelen ten aanzien van het hyperalgesiemechanisme. Bij NSAID-gebruik is naast een kleinere opioïdbehoefte sprake van een lagere incidentie van hyperalgesie.10 Als er reeds hyperalgesie en/of allodynie is ontstaan, is een ketamine-infuus in de thuissituatie veelal niet haalbaar. Dan gaat de voorkeur uit naar het toepassen van een opioïdrotatie naar methadon.11

Methadon is het enige opioïd met een antagonistische werking op de NMDA-receptor. Bij hyperalgesie is rotatie naar andere opioïden niet zinvol. Rotatie naar buprenofine (als variant van methadon) bleek in een klein onderzoek geen positief effect te hebben op de hyperalgesie.12 De conversie naar methadon strookt met de huidige palliatieve richtlijnen.

Bij orale toediening kan men een goede resorptie behalen (tot 80%). Indien slikken niet (meer) mogelijk blijkt, kan men methadon ook via een zetpil of subcutaan met pomp toedienen. Methadon heeft geen actieve metabolieten en de eliminatie verloopt vrijwel onafhankelijk van de nierfunctie.13 Er zijn verschillende vuistregels in omloop voor de omrekenfactor bij opioïdrotatie naar methadon: veelal titreert men op geleide van de klachten. Een gebruikte vuistregel is de volgende: indien de morfinedosis &lt 400 mg 4:1 (4 mg morfine = 1 mg methadon) en als de morfinedosis > 400 mg 10:1 (10 mg morfine = 1 mg methadon). Het Milan-model omvat een meer specifieke beschrijving, waarbij men de morfine in drie doseringsklassen (tot 90 en tot 300 mg) omrekent naar methadon.14 15 Het is aan te bevelen de dosering te verspreiden over driemaal daags. Indien bij (de opstartfase) doorbraakpijn optreedt, moet men aanvullend oromucosaal fentanyl of 1/6 dagdosis methadon toedienen. De hyperalgesie moet stoppen door de reductie in de opioïddosering tijdens de rotatie naar methadon. Gering gebruik van opioïden (als escapemedicatie) blijkt dan mogelijk zonder dat opnieuw hyperalgesie ontstaat.

De halfwaardetijd van methadon is aanvankelijk kort als gevolg van redistributie naar vetweefsel. Bij iedere volgende dosis neemt de halfwaardetijd toe, totdat de spiegels in het vetweefsel even hoog zijn als die in het plasma. Hierbij kan de halfwaardetijd oplopen tot 190 uur. Indien men hiermee geen rekening houdt, kunnen stapeling en toxiciteit optreden.

De meest frequente bijwerkingen van methadon zijn misselijkheid, braken, obstipatie, duizeligheid, droge mond en sedering. Intoxicatie met methadon kenmerkt zich door depressie van het centrale zenuwstelsel (ademhalingsdepressie, hypothermie, bradycardie, hypotensie en shock). Met naloxon kan men intoxicatie tegengaan.14 16 Na circa een week kan men volstaan met een toedieningsfrequentie van een- tot tweemaal daags. Men moet er op letten dat methadon interacties aangaat; zo zal de methadonspiegel stijgen bij ciclosporinen, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of ketoconazol. De methadonspiegel zal dalen bij anti-epileptica. Het is aan te raden om bij aanhoudende pijn of bijwerkingen, na een omgerekende dosis van 200 mg morfine naar methadon, een routerotatie van de methadon toe te passen (transdermaal, parenteraal, rectaal en eventueel spinaal).14 Als men geen ervaring heeft met methadon is het raadzaam om met het lokale pijnteam of een palliatief consulent overleg te plegen over de instelfase.

Conclusie

Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie is een toenemende gegeneraliseerde gevoeligheid voor pijn, die wordt versterkt door opioïden. Een verhoging van de opioïddosering zal de pijn verergeren, met een verlies van het antalgische effect. Het betreft een neuropathische pijn, terwijl men met opioïden veelal probeert een nociceptieve pijn te bestrijden. Indien de pijn in de palliatieve fase van het ziekbed toeneemt, moet men er voor waken om deze als een refractair symptoom te beschouwen. Juist dan is het van belang de vraag te stellen wat voor pijn de patiënt heeft. Gaat het om een toename van bestaande pijn of is er iets anders aan de hand? Pijn betreft een complex samenspel van fysiologische, psychische, emotionele en spirituele factoren.13 Het is belangrijk om het klinische beeld van opioïdgeïnduceerde hyperalgesie te (her)kennen.

Dankwoord

Dit artikel is geplaatst met toestemming van de ouders van het patiëntje uit de casus.

Pijnstilling

Literatuur

1.↲↲↲↲Vella-Brincat J, Macleod AD. Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients. J Pain Palliat Care Pharmacother 2007;21:15-25.
2.↲WHO. Cancer pain relief and palliative care. Genève: WHO, 1996.
3.↲Mitra S. Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and clinical implications. J Opioid Manag 2008;4:123-30.
4.↲↲↲DuPen A, Shen D, Ersek M. Mechanisms of opioid-induced tolerance and hyperalgesia. Pain Manag Nurs 2007;8:113-21.
5.↲Fallon M, Colvin L. Opioid-induced hyperalgesia: fact or fiction? Palliat Med 2008;22:5-6.
6.↲↲↲Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Arcuri E. Hyperalgesia: an emerging iatrogenic syndrome. J Pain Symptom Manage 2003;26:769-75.
7.Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Neuropathic pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. Annu Rev Neurosci 2009;32:1-32.
8.Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009;10:895-926.
9.Lee M, Silverman SM, Hansen H, Patel VB, Manchikanti L. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician 2011;14:145-61.
10.↲Ramasubbu C, Gupta A. Pharmacological treatment of opioid-induced hyperalgesia: a review of the evidence. J Pain Palliat Care Pharmacother 2011;25:219-30.
11.↲Mercadante S, Arcuri E. Hyperalgesia and opioid switching. Am J Hosp Palliat Care 2005;22:291-4.
12.↲ Koppert W, Ihmsen H, Körber N, Wehrfritz A, Sittl R, Schmelz M, et al. Different profiles of buprenorphine-induced analgesia and antihyperalgesia in a human pain model. Pain 2005;118:15-22.
13.↲↲Palliatieve zorg Richtlijnen voor de praktijk. Richtlijn Pijn versie 2.0. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2010.
14.↲↲↲Vanduynhoven EJFM. Neurotoxiciteit van opioïden. Bijblijven 2006;22:17-25.
15.↲Walker PW, Palla S, Pei BL, Kaur G, Zhang K, Hanohano J, et al. Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? J Palliat Med 2008;11:1103-8.
16.↲College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch kompas 2012. Amsterdam: CVZ, 2012. http://www.fk.cvz.nl/preparaatteksten/n/naloxon.asp, geraadpleegd september 2013.

Reacties

Er zijn nog geen reacties.