Screen metforminegebruikers op vitamine B12!

Samenvatting

Hart HE, Woudstra JG, Rutten GEHM. Screen metforminegebruikers op vitamine B12! Huisarts Wet 2012;55(10):444-7.

Metformine is de hoeksteen van de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2. Het zorgt echter ook voor een daling van de vitamine-B12-spiegel die evenredig is met de dosis en duur van het metforminegebruik. De gevolgen van een vitamine-B12-tekort kunnen ernstig en irreversibel zijn. Er is dus iets te zeggen voor een screening op vitamine-B12-deficiëntie bij patiënten met diabetes type 2 die metformine gebruiken.

Een vitamine-B12-tekort in weefsels is met bloedonderzoek betrouwbaar vast te stellen. Wij stellen voor om bij patiënten die metformine gebruiken elke drie jaar de vitamine-B12-spiegel te bepalen tijdens de jaarcontrole. Als de gevonden waarde in het grensgebied ligt, kan iatrogene schade eenvoudig worden voorkomen door het gehalte methylmalonzuur te bepalen en daarna te besluiten tot suppletie of verdere jaarlijkse controle van het vitamine-B12.

De kern

Het overgrote deel van de patiënten met diabetes type 2 gebruikt metformine als oraal bloedglucoseverlagend middel. Het middel kan echter een vitamine-B12-deficiëntie veroorzaken met ernstige en soms irreversibele gevolgen.
Een vitamine-B12-tekort is met bloedonderzoek relatief eenvoudig vast te stellen en de behandeling (suppletie) is gemakkelijk en goedkoop.
Het is dan ook aan te raden om alle patiënten die metformine gebruiken elke drie jaar te screenen op een vitamine-B12-deficiëntie.

Inleiding

Metformine is de hoeksteen van de medicamenteuze behandeling van mensen met diabetes mellitus type 2. De NHG-Standaard adviseert voor alle patiënten met diabetes type 2 metformine voor te schrijven als eerste stap in de medicamenteuze behandeling, en het te continueren nadat de patiënt is ingesteld op insuline.1 Metformine remt vooral de glucoseproductie in de lever en verbetert, mogelijk secundair aan het glucoseverlagende effect, de insulinegevoeligheid van de perifere weefsels. Het heeft ook bewezen gunstige effecten op de ontwikkeling van micro- en macrovasculaire complicaties,1 2 3 is veilig en geeft geen hypoglykemieën of gewichtstoename. Metformine heeft echter ook bijwerkingen. Bekend zijn de gastro-intestinale bijwerkingen, waarvan de ernst en frequentie toenemen met de dosis. Deze bijwerkingen zijn veelal van voorbijgaande aard en kunnen worden gereduceerd door de dosering voorzichtig op te bouwen. Een zeldzame, maar ernstige bijwerking is lactaatacidose, die voorkomen kan worden door rekening te houden met contra-indicaties zoals nierinsufficiëntie.4 5 In dit artikel gaan wij in op een minder bekende bijwerking van metformine, het ontstaan van een vitamine-B12-tekort. Op basis van een literatuuronderzoek en een uitvoerige discussie binnen de Diabetes Huisartsen Advies Groep (DiHAG) concluderen wij dat het wenselijk is metforminegebruikers regelmatig te screenen op vitamine-B12-deficiëntie.

De vitamine-B12-stofwisseling

Vitamine B12 (cobalamine) is aanwezig in voedsel van dierlijke herkomst. Het speelt een sleutelrol bij de erytropoëse en bij de vorming van myeline, dat noodzakelijk is voor het functioneren van zenuwcellen. Vitamine B12 bindt in de maag aan intrinsic factor, waarna het wordt geresorbeerd in het terminale ileum.6 7 8 In de weefsels treedt het vitamine op als cofactor bij twee enzymatische reacties, de omzetting van homocysteïne naar methionine en die van methylmalonylco-enzym A (methylmalonyl-CoA) naar succinyl-CoA. Als methylmalonyl-CoA in het serum komt, ontstaat methylmalonzuur. Een tekort aan vitamine-B12 in de weefsels zal dus resulteren in verhoogde concentraties homocysteïne en methylmalonzuur in het serum.6 7 8

Een stoornis in de opname van vitamine-B12 zal niet onmiddellijk merkbaar zijn, aangezien de lever het vitamine actief terugresorbeert en opslaat in een reservevoorraad die voldoende is voor twee tot vijf jaar. [Tabel 1] toont de verschillende mogelijke oorzaken van een vitamine-B12-deficiëntie. Een van de iatrogene oorzaken is metforminegebruik.6 9

Tabel1Oorzaken van vitamine-B12-deficiëntieOpen tabel

Gevolgen van vitamine-B12-deficiëntie

Een vitamine-B12-tekort doet de normale erytropoëse stagneren, wat kan leiden tot macrocytaire anemie. Een tekort kan ook leiden tot demyelinisatie en axonale schade aan zenuwen, waardoor neurologische verschijnselen ontstaan zoals paresthesieën, gevoelsstoornissen en ataxie, en in zeldzame gevallen tot gecombineerde strengziekte die tot uiting komt in spierzwakte en neurologische stoornissen. Deze neurologische verschijnselen zijn vaak irreversibel. Bij ouderen kan vitamine-B12-gebrek leiden tot neuropsychiatrische symptomen zoals dementie of psychose [tabel 2].8

Tabel2Gevolgen van vitamine-B12-deficiëntieOpen tabel

Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie

Een lage serumspiegel van vitamine B12 betekent niet altijd dat er ook in de weefsels een tekort is. Pas wanneer door vitaminegebrek in de weefsels de omzetting van methylmalonyl- naar succinyl-CoA stagneert, stijgt het gehalte methylmalonzuur in het serum. De serumbepaling van methylmalonzuur is dan ook zeer sensitief en specifiek voor de mate van vitamine-B12-deficiëntie op weefselniveau.6 7 8 10 Bij een serumspiegel van minder dan 100 pmol/l vitamine B12 is het vrijwel zeker dat er ook op weefselniveau een tekort is. In het grensgebied van 100-200 pmol/l kan de serumbepaling van methylmalonzuur duidelijkheid verschaffen over de vitaminetekorten op weefselniveau. Overigens zijn ook bij nierinsufficiëntie licht verhoogde serumspiegels van methylmalonzuur beschreven.6

Behandeling van vitamine-B12-deficiëntie

Voordat men overgaat tot suppletie moet men (nogmaals) nagaan of de patiënt wel een volwaardig voedingspatroon heeft. In Nederland is parenterale suppletie nog steeds gebruikelijk, maar orale suppletie van 1000 μg vitamine B12 per dag is even effectief gebleken ongeacht de oorzaak van de deficiëntie.11 12 13 Alleen bij slikproblemen en onvoldoende therapietrouw verdient parenterale toediening de voorkeur, en bij ernstige neurologische symptomen kan men starten met parenterale therapie en daarna overgaan op orale suppletie.11 De kosten van orale suppletie zijn laag, ongeveer drie euro per maand.

Metformine en vitamine B12

Dat metforminegebruik een vitamine-B12-deficiëntie kan veroorzaken, is al decennialang bekend.14 15 Het tekort ontstaat doordat metformine de absorptie van het vitamine-B12-intrinsic factor-complex in het ileum belemmert.16 Dat metforminegebruik op korte termijn de serumspiegel van vitamine B12 doet dalen, is in meerdere onderzoeken aangetoond.17 18 19 Ook is inmiddels aangetoond dat er een langetermijneffect is: na ruim vier jaar metforminegebruik is de serumconcentratie vitamine B12 met gemiddeld 19% gedaald en is de kans op vitamine-B12-deficiëntie met 7,2% gestegen ten opzichte van placebo. In het betreffende onderzoek kreeg één op de veertien metforminegebruikers uiteindelijk een vitamine-B12-tekort.9 Dit langetermijneffect van metformine is dosisafhankelijk en neemt toe met de duur van het gebruik.20

screening op vitamine-B12-deficiëntie?

Op grond van de WHO-criteria die Wilson en Jungner opgesteld hebben, is screening op vitamine-B12-deficiëntie bij metforminegebruik te rechtvaardigen.21 Metformine kan een vitamine-B12-deficiëntie doen ontstaan met eventueel ernstige hematologische, neurologische of psychiatrische gevolgen. De neurologische manifestaties zijn vaak irreversibel, met name als de behandeling te laat wordt ingezet.7 9 Het tekort kan in een vroeg stadium worden vastgesteld en er is een veilige, eenvoudige, effectieve en goedkope therapie voorhanden.

Er zijn echter ook onbeantwoorde vragen. Ten eerste is niet bekend of de patiënten die metformine gebruikten en een aangetoonde vitamine-B12-deficiëntie hadden, ook klinische symptomen hadden en welke dat dan waren – de symptomen zijn soms moeilijk te diagnosticeren.9 22 23 Een mogelijke valkuil is ook dat de neuropathie wordt toegeschreven aan de diabetes zelf in plaats van aan het vitamine-B12-tekort en dat nadere diagnostiek daarom (ten onrechte) achterwege blijft. Tot slot weet men niet hoe lang de vitamine-B12-suppletie precies moet aanhouden om de verschijnselen te doen verdwijnen, laat staan de eigenlijke deficiëntie.

Bij deze onduidelijkheden spelen ook twee andere factoren een rol, ten eerste dat de schade iatrogeen is en ten tweede de kosten van een screening. Het eerste pleit vóór het zo vroeg mogelijk opsporen van eventuele deficiënties. Over het tweede valt wel iets te zeggen, al is een volledige kosteneffectiviteitsanalyse om meerdere redenen lastig uitvoerbaar. Uit navraag bij enkele laboratoria blijkt dat een vitamine-B12-bepaling ongeveer tien euro kost en een methylmalonzuurbepaling tussen de tien en honderd euro. Niet alle laboratoria voeren standaard de methylmalonzuurbepaling uit, sommige clusteren deze bepalingen om kosten te besparen. De kosten kunnen daardoor dalen tot ongeveer tien euro per bepaling, maar het duurt langer voor de definitieve uitslag van een screening beschikbaar is. De precieze kosten hangen af van regionale afspraken over afkapwaarden en tarieven.

Volgens het Nationaal Kompas Volksgezondheid waren er in Nederland in 2007 minstens 660.000 mensen met diabetes type 2.24 Van hen gebruikten er 528.000 (80%) orale bloedglucoseverlagende medicatie.25 26 Naar schatting 88% van deze laatste groep gebruikte metformine, dat zijn dan ongeveer 465.000 patiënten.27 Bij een driejaarlijkse screening zouden er ieder jaar dus ongeveer 155.000 vitamine-B12-bepalingen moeten worden uitgevoerd.1 28 Stelt men het benodigde aantal aanvullende methylmalonzuurbepalingen op 18% daarvan, dan zijn er jaarlijks ongeveer 28.000 aanvullende bepalingen nodig.9 29 Uitgaande van de genoemde getallen en omgeslagen over alle patiënten met diabetes type 2 zou een driejaarlijkse screening € 2,76 per patiënt per jaar kosten. De kosten van orale vitamine-B12-suppletie bedragen € 2,74 per maand, als men ervan uitgaat dat suppletie nodig is zolang de patiënt metformine gebruikt. Om tot een betrouwbare kosteneffectiviteitsanalyse te komen, zou men moeten onderzoeken hoe hoog de werkelijke prevalentie van vitamine-B12-deficiëntie op weefselniveau is bij mensen met diabetes type 2 die metformine gebruiken, en een inventarisatie moeten maken van de klinische verschijnselen op het moment dat de deficiëntie wordt vastgesteld. In de Julius Gezondheidscentra te Leidsche Rijn is hiernaar in 2012 een onderzoek begonnen.

Het DiHAG-advies

Wikkend en wegend stelt de DiHAG voor om patiënten die langer dan drie jaar metformine gebruiken, te screenen op vitamine-B12-deficiëntie volgens het beslisschema in de [figuur]. Na drie jaar metforminegebruik zou men dan eens in de drie jaar tijdens de jaarcontrole ook de vitamine-B12-spiegel bepalen. Bij waarden in het grensgebied (100-200 pmol/l) kan een aanvullende methylmalonzuurbepaling worden verricht. Is deze verhoogd, dan start de vitamine-B12-suppletie, is de uitslag normaal dan herhaalt men de vitamine-B12-bepaling bij de eerstvolgende jaarcontrole.

Samenvatting en conclusie

Metformine is de hoeksteen van de medicamenteuze behandeling van diabetes type 2. Metforminegebruik veroorzaakt echter ook een daling van de vitamine-B12-spiegel. Deze daling is dosisafhankelijk en neemt toe met het aantal jaren metforminegebruik. De gevolgen kunnen ernstig en irreversibel zijn. Vitamine-B12-deficiëntie op weefselniveau is betrouwbaar vast te stellen via bloedonderzoek. Wij stellen voor om bij mensen met diabetes mellitus type 2 de vitamine-B12-spiegel driejaarlijks te bepalen tijdens de jaarcontrole vanaf het moment dat zij drie jaar metformine gebruiken. Ligt de gevonden waarde in het grensgebied (100-200 pmol/l), dan moet vervolgens de serumspiegel van methylmalonzuur bepaald worden om een eventueel vitamine-B12-tekort in weefsel aan te tonen. Door bij een aangetoond tekort over te gaan tot – bij voorkeur orale – vitamine-B12-suppletie voor de duur van het metforminegebruik kan iatrogene schade eenvoudig voorkomen worden.

Dank

Met dank aan de kaderartsen Matthees van Dijk, Pauline Heij-stee, Jaap Kroon en Berry van der Steen, en de huisartsen Wim de Grauw en Meggy van Kruijsdijk, die commentaar leverden op eerdere versies van dit manuscript.

Literatuur

1.↲↲↲Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (tweede herziening). Huisarts Wet 2006;49:137-52.
2.↲Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
3.↲Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complica-tions in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65.
4.↲NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (eerste herziening). Huisarts Wet 2012;55:14-28.
5.↲Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 4. Art. No.: CD002967.
6.↲↲↲↲↲Wiersinga WJ, De Rooij SE, Huijmans JG, Hoekstra JB. De diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie herzien. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2789-94.
7.↲↲↲↲Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency: An update. Haematologica 2006;91:1506-12.
8.↲↲↲↲Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2003;67:979-86.
9.↲↲↲↲↲De Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, Van der Kolk J, Bets D, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c2181.
10.↲Snow CF. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: A guide for the primary care physician. Arch Intern Med 1999;159:1289-98.
11.↲↲Duyvendak M, Veldhuis GJ. Vitamine-B12-suppletie liever oraal dan parenteraal. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:B485.
12.↲Eussen SJ, De Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH, et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: A dose-finding trial. Arch Intern Med 2005;165:1167-72.
13.↲Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 3. Art. No.: CD004655.
14.↲Berchtold P, Bolli P, Arbenz U, Keiser G. Intestinale Absorptionsstörung infolge Metforminbehandlung (Zur Frage der Wirkungsweise der Biguanide). Diabetologia 1969;5:405-12.
15.↲Tomkin GH, Hadden DR, Weaver JA, Montgomery DA. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. Br Med J 1971;2:685-7.
16.↲Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31.
17.↲DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995;333:541-9.
18.↲Pongchaidecha M, Srikusalanukul V, Chattananon A, Tanjariyaporn S. Effect of metformin on plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid: A cross-sectional study in patients with type 2 diabetes mellitus. J Med Assoc Thai 2004;87:780-7.
19.↲Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: A randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003;254:455-63.
20.↲Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK, Chow KM. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006;166:1975-9.
21.↲Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Papers nr. 34. Geneva: WHO, 1968.
22.↲Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurological aspects of cobalamin deficiency. Medicine 1991;70:229-45.
23.↲Stabler SP, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 1990;76:871-81.
24.↲Baan CA, Poos MJJC. Hoe vaak komt diabetes mellitus voor en hoeveel mensen sterven eraan? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, 2011. http://www.nationaalkompas.nl > Gezondheid en ziekte > Ziekten en aandoeningen > Endocriene, voedings- en stofwisselingsziekten en immuniteitsstoornissen > Diabetes mellitus, geraadpleegd juli 2012.
25.↲Den Engelsen C, Soedamah-Muthu SS, Oosterheert NJ, Ballieux MJ, Rutten GE. Improved care of type 2 diabetes patients as a result of the introduction of a practice nurse: 2003-2007. Prim Care Diabetes 2009;3:165-71.
26.↲Klomp M, Romeijnders A, Habets P, Roosenboom M, Bilo H, Van der Hoeven H, et al. Transparante ketenzorg diabetes mellitus, rapportage zorggroepen 2010: Op weg naar genuanceerde rapportage van zorg. Utrecht: LVG/Adviesgroep Ketenzorg LHV/VHN, 2012.
27.↲Stichting Farmaceutische Kerngetallen, Stijgend gebruik diabetesmiddelen zet door. Pharmaceutisch Weekblad 2011;146(22/23).
28.↲Voorham J, Haaijer-Ruskamp FM, Van der Meer K, De Zeeuw D, Wolffenbuttel BH, Hoogenberg K, et al. Kwaliteit van de behandeling van type-2-diabetes: Resultaten van het GIANTT-Project 2004-2007. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A775.
29.↲Russcher H, Heil SG, Slobbe L, Lindemans J. Vitamine-B12-deficiëntie. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156:A3595.

Reacties (1)

J.A.H. Eekhof (niet gecontroleerd) 11 oktober 2012

In de beschouwing van Bertien Hart et al. (huisarts Wet 2012;55:444-7) is een fout in de figuur geslopen. Er staat: < 100 pmol/l. Er moet staan: verhoogd MMA.
De redactie.

Hematologisch	macrocytaire anemie
	pancytopenie (leukopenie, trombocytopenie)
Neurologisch	paresthesieën
	perifere neuropathie
	gecombineerde strengziekte (demyelinisatie van achter- en zijstrengen van het ruggenmerg)
Psychiatrisch	irritatie, persoonlijkheidsverandering
	milde geheugenstoornissen, dementieel syndroom
	depressie
	psychose