Vergrote lymfeklieren

Van klacht naar probleem

Hoe vaak vergrote lymfeklieren in de populatie voorkomen, is niet bekend. De incidentie in de huisartsenpraktijk van de klacht ‘vergrote lymfeklier’ is 6,5/1000 patiënten per jaar; in driekwart van de gevallen gaat het om een lokaal vergrote klier. In 25% is er sprake van een gegeneraliseerde lymfekliervergroting. 1 Huisartsen verwijzen – meestal na enige tijd – 6-10% van de mensen die zij met één of meer vergrote lymfeklieren op het spreekuur zien. In een retrospectief onderzoek in Nederland bleek dat bij één op de drie patiënten die door de huisarts naar een specialist werden verwezen histologisch of cytologisch onderzoek van de klier werd verricht. Bij circa een derde van hen werd een maligniteit vastgesteld. Van de patiënten die met een aanvankelijk onverklaarde grote lymfeklier bij de huisarts kwamen, bleek 1,1% een maligniteit te hebben. 2 Vergrote lymfeklieren geven zelden pijn en ongemak. Veel mensen weten dat een ‘bobbeltje’ kanker kan zijn. Het is dan ook veelal de ongerustheid die hen een afspraak bij de huisarts doet maken. Van de 600 lymfeklieren die een mens heeft, ligt een aantal op plaatsen die onbereikbaar zijn voor lichamelijk onderzoek, met name in de buik en in het mediastinum; de meeste liggen onder de huid en zijn normaal niet voelbaar. 2 Bij elke voelbare lymfeklier spreekt men al van een vergrote klier. In de meeste gevallen wordt er een ‘onschuldige’ verklaring gevonden voor een opgezette lymfeklier. Een belangrijke vraag bij de diagnostiek van vergrote lymfeklieren is hoe de patiënten met een ernstige onderliggende ziekte bijtijds onderscheiden kunnen worden van de grote groep patiënten met een onschuldige aandoening.

Van probleem naar differentiële diagnose

Vergrote lymfeklieren ontstaan als reactie op ontstekingen in hun drainagegebied. Wanneer zich in het lymfevocht antigenen bevinden, komt een afweerproces op gang. Komt het antigeen met een macrofaag in de lymfeklieren, dan ontstaan cytotoxische T-cellen die de besmette cellen attaqueren (de cellulaire afweer). T-helpercellen stimuleren de B-lymfocyten tot het maken van plasmacellen die antistoffen produceren (humorale afweer). Na de infectie blijven geheugencellen bewaard. De gezwollen lymfeklier weerspiegelt deze activiteit: in korte tijd kunnen veel lymfocyten gevormd worden, met name de proliferatie van plasmacellen in het merg leidt tot toename in omvang van de klier. 3 Snelle groei kan pijn geven door rekking van het kapsel (zeldzaam). Vergrote lymfeklieren kunnen ook wijzen op een maligniteit. Behalve metastasen van maligniteiten elders zijn er de primaire maligne lymfomen. Lymfekliermetastasen kunnen aangetroffen worden zonder dat de primaire tumor bekend is. Voor de differentiële diagnostiek is het van belang een onderscheid te maken tussen een lokaal vergrote klier en gegeneraliseerde lymfadenopathie. Dit laatste is het geval als twee of meer niet onderling verbonden lymfeklierstations vergrote klieren bevatten. Bij één vergrote klier is de diagnostiek gericht op het gebied dat op de betreffende lymfeklier draineert en wordt gezocht naar een plaatselijk ontstekingsproces of een wond. Als de oorzaak van een vergrote klier niet duidelijk is, moeten ook andere lymfeklierstations gepalpeerd worden om er zeker van te zijn dat het niet om een gegeneraliseerde lymfekliervergroting gaat. De lokalisatie van de klier biedt aanknopingspunten voor de diagnose ( tabel 1). 3

Bij meerdere vergrote klieren is verdere diagnostiek gewenst vanwege de grotere kans op een systemische aandoening ( tabel 2). In veel gevallen bestaan er dan ook algemene ziekteverschijnselen zoals malaise, koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Soms kan dan bij onderzoek ook een vergrote milt gevonden worden.

Epidemiologie

Infecties

Virale infecties komen heel veel voor, maar in hoeverre gewone infecties de oorzaak zijn van lymfeklierzwelling, is niet bekend. Bij patiënten bij wie de vergrote lymfeklier de reden voor de gang naar de huisarts was, werd in 7% van de gevallen de diagnose mononucleosis infectiosa gesteld, bij 6,6% een andere virusinfectie, bij 5,9% acute tonsillitis, bij 5,5% acute lymfadenitis en bij 4,4% een bovenste-luchtweginfectie. 5 Bij adolescenten is de incidentie van mononucleosis infectiosa 0,5/1000. Over incidentie van cytomegalievirus en toxoplasmose is niets bekend. Prevalentiecijfers van antistoffen bij jongvolwassenen: CMV 60-70%, EBV 90%. Bij immuuncompetente mensen verlopen deze infecties vaak asymptomatisch.

Maligniteiten

Tabel 3 geeft een overzicht van de incidentie van een aantal maligniteiten waarbij vergrote lymfeklieren optreden. In de eerste lijn is de kans op kanker bij patiënten boven 40 jaar bij onbegrepen lymfekliervergroting (lokaal of systemisch) ongeveer 4% tegen 0,4% bij patiënten jonger dan 40 jaar. 2

Klier(en) in de hals bij volwassenen zijn lang niet altijd goedaardig. Tumoren in het hoofd/halsgebied (inclusief die uitgaande van de schildklier, maar uitgezonderd huidkanker en maligne lymfomen) hebben een incidentie van 19/100.000 patiënten per jaar. Uit onderzoek blijkt dat bij 13% van de patiënten die met een onbegrepen vergrote klier in de hals de KNO-arts bezoeken, een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd/halsgebied als oorzaak gevonden wordt. 6

Diagnostiek in de huisartspraktijk

Betekenis van voorgeschiedenis en context

Bij jonge kinderen zijn palpabele lymfeklieren in de hals in verreweg de meeste gevallen een reactie op – recidiverende – bovenste-luchtweginfecties. 5 Soms kunnen ook de klieren zelf geïnfecteerd worden door bacteriën, meestal door een stafylokok of streptokok, of de meestal milder verlopende kattenkrabziekte. 6 Men spreekt dan van lymfadenitis colli (eenzijdig). Bij een chronisch vergrote klier bij een niet-ziek kind kan de oorzaak een infectie met een atypische mycobacterie zijn. 5 Bij een jong kind is een vergrote klier als gevolg van een maligniteit uitermate zeldzaam. Als dit al het geval is, dan staan de andere symptomen op de voorgrond.

Bij pubers en jongvolwassenen komt, vooral bij klierzwellingen in de hals en bij multiple klieren, mononucleosis infectiosa en ook toxoplasmose vaker voor. De ziekte van Hodgkin heeft ook een piekincidentie in deze leeftijdsgroep. Bij volwassenen neemt de kans toe dat er sprake is van een metastase wanneer er geen duidelijke andere oorzaak is.

Levensstijl en herkomst

Drugsgebruik maakt kwetsbaar voor het optreden van infectieziekten. Bij mensen die uit de tropen (bijvoorbeeld Suriname) komen, moeten andere infectieziekten overwogen worden, zoals filariasis, lymphogranuloma venereum, tuberculose, kala-azar, trypanosomiasis. Veelvuldig gebruik van alcohol en nicotine (bij een leeftijd >40 jaar) is een risicofactor voor het ontstaan van maligne tumoren in het hoofd/halsgebied, vooral in de nasopharynx. 7

Anamnese

Bij de anamnese zijn de volgende vragen belangrijk:

• Hoe lang is de vergrote lymfeklier al aanwezig? In leerboeken wordt een termijn van 3-4 weken genoemd, waarna verder onderzoek moet plaatsvinden als er geen duidelijke verklaring is voor de vergroting van de klier. Deze vuistregel is waarschijnlijk gebaseerd op het gegeven dat de immuunrespons op een prikkel na drie weken over het hoogtepunt heen is. Ook voor ernstige ziekten als maligniteiten en tuberculose heeft een delay van 3-4 weken geen nadelige gevolgen voor het behandelresultaat. 5 Een langzame groei is meer verdacht.
• Doen de klieren pijn? Meestal zijn klieren niet pijnlijk. Pijn past meer bij een ontsteking, waarbij door snelle groei kapselrek optreedt. Er mag echter niet te veel betekenis aan toegekend worden.
• Zijn er symptomen of klachten die het mogelijk maken te differentiëren tussen een infectie, een verwonding of neoplasma in betreffende gebied?
• Zijn er algemene symptomen?
• Als de diagnose nog niet duidelijk is, zijn er dan symptomen die passen bij infecties? Is er koorts, nachtzweten, gewichtsverlies, zoals bij een maligne aandoening of een systeemziekte?
• Is de patiënt in aanraking geweest met infectieuze agentia? Is de patiënt in de tropen geweest? Was er contact met dieren (toxoplasmose, kattenkrabziekte). Of was er sprake van risicogedrag (sex, drugs)?

Lichamelijk onderzoek

De eerste vraag is: gaat het hier om een vergrote lymfeklier of is dit een ander soort zwelling? Voor de patiënt kan dit onduidelijk zijn; de arts kan het onderscheid meestal snel maken. Is men er zeker van dat het om lymfeklieren gaat, dan zijn een aantal aspecten bij lichamelijk onderzoek te beoordelen: 1

• Lokalisatie. Met name in de hals zijn veel lymfeklieren; er zijn twee horizontale ketens (submandibulair en supraclaviculair) en twee verticale. Voor verdere informatie over de drainagegebieden, zie tabel 2.
• Consistentie. Een zacht of week aanvoelende klier is meestal ‘onschuldig’. Zeer vaste klieren berusten vaak op metastasering; soms komen ze ook voor bij bepaalde vormen van de ziekte van Hodgkin en bij tuberculose. Een rubberachtige consistentie past meer bij een maligne lymfoom en chronische leukemie. 8
• Grootte. De grootte van de klier blijkt geen belangrijk onderscheidend criterium. In de literatuur wordt er vaak van uitgegaan dat een klier met een diameter 2 In gespecialiseerde centra bleek de kans op een maligniteit als oorzaak van de zwelling wel toe te nemen met de grootte van de klier (vanaf 1,5 bij 1,5 cm). 9 Het ging daarbij om klieren die al geruime tijd vergroot waren. In de huisartsenpraktijk worden frequent grotere lymfeklieren gezien, die daarna weer vrij snel in omvang afnemen.
• De samenhang van de klieren met elkaar en/of omringend weefsel. Vergrote, aan elkaar en aan de huid vastzittende lymfeklieren (lymfeklierpakketten) waarbij de huid rood en warm is, zijn verdacht voor ontsteking (mycobacteriën, streptokokken). Verkleefde, zeer vast aanvoelende en met de omgeving vergroeide lymfeklieren zijn verdacht voor een maligniteit.

Aanvullend onderzoek

Hematologisch onderzoek

We hebben geen prospectieve onderzoeken kunnen vinden naar de waarde van aanvullend hematologisch onderzoek bij vergrote lymfeklieren. Bij een infectie kan de BSE verhoogd zijn, maar de specificiteit en sensitiviteit zijn gering; dit geldt ook voor het totaal aantal leukocyten. De differentiatie van de leukocyten heeft wel een beperkte voorspellende waarde. Het relatief grote aantal atypische lymfocyten (plasmacellen) bij mononucleosis infectiosa (Pfeiffer) is diagnostisch van belang. 9 Bij cytomegalievirusinfecties worden deze lymfocyten ook – zij het in mindere mate -aangetroffen. Bij toxoplasmose is dit een zeldzame bevinding. Wanneer gedacht wordt aan een maligniteit van de lymfeklier(en) sluiten normale waarden van hematologisch onderzoek een – beginnende – ernstige aandoening niet uit. Afwijkende waarden worden pas aangetroffen, wanneer ook het beenmerg geïnfiltreerd is.

Serologisch onderzoek

Het vermoeden op mononucleosis infectiosa kan bevestigd worden door serologisch onderzoek. 10 Een echte gouden standaard is er niet, maar voor het vaststellen van een recente infectie geldt het aantreffen van een combinatie van IgM-antistoffen tegen bestanddelen van het kapsel en vroege antigenen én de afwezigheid van anti-EBNA-antistoffen. De IgM-bepaling alléén heeft een hoge sensitiviteit, maar een lage specificiteit. De Paul-Bunneltest en monospot zijn ook goede tests, maar minder betrouwbaar. Een positieve test bevestigt de diagnose, maar bij kinderen met een acute infectie is de test vaak negatief. Bij zwangeren en patiënten met een auto-immuunziekte komen vaak fout-positieve tests voor. 11 Er zijn de laatste jaren meerdere snelle serologische tests ontwikkeld; van de meeste van deze tests zijn de sensitiviteit en specificiteit nog in onderzoek. Bij een acute infectie kan ook gericht gezocht worden naar IgM-antistoffen voor toxoplasmose of cytomegalievirus. Het diagnosticeren van deze virusinfecties heeft in het algemeen geen therapeutische consequenties. Er is geen specifieke therapie voorhanden en bij de begeleiding van de patiënt spelen de gevonden laboratoriumwaarden geen rol.

Beeldvormende diagnostiek

Bij gegeneraliseerde lymfekliervergroting kan een X-thorax informatie geven over de mogelijke oorzaak wanneer in het mediastinum afwijkingen worden aangetroffen of wanneer lymfeklieren rond de hilus worden gezien. 12 Er bestaat dan een grote kans op een granulomateuze ontsteking of een maligniteit. 13 De beoordeling van diagnostisch onderzoek van een vergrote klier met een Doppler-echo verkeert nog in de onderzoeksfase. 14

Specialistisch onderzoek

Cytologie

Een cytologische punctie levert betrouwbare gegevens op met name bij de diagnostiek van metastasen en bij verdenking op recidieven, en in mindere mate bij reactieve lymfadenopathie en non-Hodgkin-lymfoom. In verreweg de meeste gevallen kan een diagnose gesteld worden. 15E Bij een cervicale klier waarbij een verhoogde kans op een tumor in het hoofd/halsgebied bestaat, is een cytologische punctie eerste keus. Bij een cytologische punctie is de kans op fout-negatieve bevindingen groter dan op fout-positieve door misprikken en verkeerde interpretatie; er is vaak een mix van normale en abnormale cellen.

Histologie (biopsie)

Voor het stellen van de diagnose ziekte van Hodgkin moet altijd een biopsie verricht worden, omdat bij deze aandoening op grond van de cytologische punctie heel vaak fout-negatieve uitkomsten worden gevonden. 16 Ook voor de verdere classificering van het non-Hodgkin-lymfoom is histologisch onderzoek noodzakelijk. Een biopsie wordt – als er sprake is van gegeneraliseerde lymfekliervergroting – bij voorkeur niet uit oksel- en liesklieren genomen, omdat daar veel reactief weefsel in wordt aangetroffen. Met de huidige technieken is het mogelijk bij veruit de meeste lymfeklierbiopsieën een duidelijke diagnose te stellen.