Zuurremmers: hoog inzetten, of juist laag?

Inleiding

De optimale behandeling van maagklachten, in de internationale literatuur ‘dyspepsie’ genoemd, blijft een uitdaging. Maagklachten verlagen de kwaliteit van leven van de patiënt, hebben grote maatschappelijke kosten en leiden tot een aanzienlijke werkdruk voor huisartsen.12 De wetenschappelijke onderbouwing voor de beste initiële behandelmethode is beperkt.34 De meeste onderzoeken tot nu toe vergeleken slechts de effectiviteit van medicijnen, werden vooral uitgevoerd in de tweede lijn bij patiënten met aanhoudende klachten of werden gefinancierd door de farmaceutische industrie. Er zijn verschillende meta-analyses en overzichtsartikelen verschenen over de beste behandeling voor patiënten met dyspeptische klachten,56789 maar slechts enkele van de daarin opgenomen onderzoeken – meestal van matige kwaliteit – evalueren de optimale initiële behandeling.5 De reviewers concludeerden dat de kennis over de meest kosteneffectieve strategie voor niet nader onderzochte maagklachten tekortschiet. De richtlijnen voor de behandeling zijn daardoor inconsistent. In tegenstelling tot verschillende internationale richtlijnen adviseren de Nederlandse richtlijnen1011 alle patiënten met nieuw ontstane maagklachten empirisch te behandelen met antacida of H₂-receptorantagonisten, en protonpompremmers te reserveren voor patiënten met aanhoudende refluxklachten. Voor alle andere patiënten met aanhoudende klachten adviseren zij een ‘test-en-behandelingsstrategie’ gericht op Helicobacter pylori.11 Endoscopie is alleen geïndiceerd voor patiënten met alarmsymptomen zoals dysfagie, onbedoeld gewichtsverlies, anemie en hematemese. In de praktijk starten huisartsen desalniettemin steeds vaker direct al met protonpompremmers vanwege de veronderstelde snellere klinische effectiviteit en de daaraan gekoppelde kosteneffectiviteit.5 Om meer inzicht te krijgen in de beste initiële behandeling van maagklachten in de eerstelijnszorg hebben wij in een dubbelblind, gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek de step-up- vergeleken met de step-downbehandeling.

Methode

Tussen oktober 2003 en januari 2006 heeft een representatieve groep van 312 Nederlandse huisartsen12 uit de universitaire netwerken rond Nijmegen, Maastricht en Utrecht meegewerkt aan het DIAMOND-onderzoek (Dutch study on Initial Management Of Newly diagnosed Dyspepsia). Wij vatten hier de methodologische aspecten van het onderzoek kort samen; de details zijn elders beschreven.1213 Het onderzoeksprotocol is uitgevoerd met goedkeuring van de medisch-ethische commissies van de betrokken universitaire ziekenhuizen. Alle deelnemers hebben een toestemmingsformulier ondertekend. Het onderzoek is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT00247715).

Onderzoekspopulatie

Patiënten van 18 jaar en ouder die bij de huisarts kwamen met een nieuwe episode van maagklachten kwamen in aanmerking voor het onderzoek als ze in het voorafgaande jaar géén endoscopie hadden gehad en in de voorgaande drie maanden géén voorgeschreven maagzuurremmers hadden gebruikt. Patiënten met alarmsymptomen (dysfagie, onbedoeld gewichtsverlies, anemie, hematemese), zwangerschap of onvoldoende kennis van de Nederlandse taal werden uitgesloten van deelname. Als definitie van ‘maagklachten’ gebruikten wij: pijn of ongemak in de bovenbuik (epigastrium) die door de arts werd toegeschreven aan het bovenste maag-darmkanaal, en die mogelijk gepaard ging met oprispingen, zuurbranden, misselijkheid of een opgeblazen gevoel.1415

Onderzoeksopzet

De huisartsen verrichtten de consulten op de gebruikelijke wijze en gaven zo nodig ook leefstijladviezen.10 Aanvullend kregen de patiënten informatie over het onderzoek. Patiënten die voor deelname in aanmerking kwamen, werden willekeurig toegewezen aan een step-up- of step-downbehandeling (figuur 1) door één van de identiek verpakte medicatiedoosjes te openen. Elk doosje bevatte reeds gerandomiseerde, afzonderlijk verpakte medicatiepakketjes voor elke behandelstap van vier weken. De patiënten, artsen en onderzoekers waren alle geblindeerd voor de toegewezen behandelingsstrategie tot zes maanden na randomisatie. De arts nam tijdens het inclusieconsult tevens bloed af, maakte een controleafspraak voor vier weken nadien en gaf aan de patiënt de medicatie van stap 1 mee plus een vragenlijst over symptomen en een over de kwaliteit van leven.161718 Patiënten kregen de instructie deze vragenlijsten in te vullen vóór aanvang van de behandeling en de controleafspraak af te zeggen als ze na vier weken klachtenvrij waren – tenzij een controleafspraak gebruikelijk was bij de betreffende huisarts. De patiënt ging alleen door naar de volgende behandelstap als de symptomen aanhielden of binnen vier weken na het beëindigen van een behandelstap terugkwamen. Kwamen de symptomen pas na meer dan vier weken terug, dan behandelde de huisarts zelf verder naar eigen inzicht. Patiënten mochten eerder doorgaan naar de volgende stap als hun symptomen verergerden of als er onaangename bijwerkingen optraden. De medicatiepakketjes bevatten, steeds voor een behandelstap van vier weken, een zuurneutraliserend of zuurremmend middel in toenemende (respectievelijk afnemende) potentie.5 De step-upgroep kreeg in stap 1 een antacidum viermaal daags (aluminiumoxide 200 mg/magnesiumhydroxide 400 mg), in stap 2 een H₂-receptorantagonist tweemaal daags (ranitidine 150 mg), en in stap 3 een protonpompremmer éénmaal daags (pantoprazol 40 mg). De step-downgroep kreeg dezelfde pakketjes, met de medicatie in omgekeerde volgorde. Om de behandelingsstrategie te blinderen was aan de antacidumbehandeling een placebo protonpompremmer eenmaal daags toegevoegd, en aan de protonpompremmer een placebo antacidum viermaal daags. Ongebruikte medicatie werd geretourneerd.

Gegevensverzameling

Vóór aanvang van de behandeling maten wij met behulp van een valide klachtenvragenlijst16 de aard en ernst van gastro-intestinale klachten zoals oprispingen, zuurbranden, pijn in de bovenbuik, misselijkheid en opgeblazen gevoel. De kwaliteit van leven maten wij met EQ-5D.1718 Direct na inclusie kregen de deelnemers een aanvullende vragenlijst toegestuurd met vragen over leeftijd, geslacht, etniciteit, leefstijl, werk en inkomen, medische geschiedenis en medicijngebruik. De follow-up duurde zes maanden. Twee weken na het begin van de behandeling, aan het einde van elke behandelingsstap en aan het eind van de follow-upperiode vroegen wij de deelnemers met behulp van vragenlijsten naar de mate van klachtenvermindering, aard en ernst van de gastro-intestinale klachten,16 kwaliteit van leven,1718 leefstijl, werkverzuim en medicatiegebruik, en naar eventuele uitgaven aan vervoer en een aangepast dieet (de zogeheten patiëntuitgaven). Huisartsconsulten, bijwerkingen, diagnostiek en verwijzingen werden gerapporteerd op een patiëntgegevensformulier en achteraf gecontroleerd aan de hand van gegevens uit het huisartseninformatiesysteem. Het bloed van de deelnemers werd onderzocht op Helicobacter pylori; huisarts en patiënt kregen de uitslag van deze test pas na afloop van de follow-upperiode te horen. Bij het berekenen van de kosten zijn wij uitgegaan van de Nederlandse richtlijnen voor (farmaco-)economische evaluaties in de gezondheidzorg. Daarbij zijn, vanuit een zogeheten maatschappelijke perspectief zowel de direct medische kosten (medicatie, consulten, diagnostische tests en verwijzingen) als de niet-medische kosten (productiviteitsverlies voor betaalde en onbetaalde werkzaamheden, patiëntuitgaven) in aanmerking genomen. De methoden hebben wij elders in meer detail beschreven.13 De primaire uitkomstmaten waren de effectiviteit (gemeten als dichotome uitkomst: zijn uw klachten voldoende verminderd sinds de start van het onderzoek?)1213 en de kosteneffectiviteit van de initiële behandeling na zes maanden. Wij namen het subjectieve oordeel van de patiënt over het behandelsucces als maat omdat dit in de dagelijkse praktijk de basis is voor de keuze om de behandeling te stoppen. Secundaire uitkomstmaten waren veranderingen in ernst van de symptomen (somscore van de ernst van de bovenste gastro-intestinale klachten, variërend van 0 tot 72 zoals gemeten op twaalf subschalen) en kwaliteit van leven (de algemene subjectieve gezondheidstoestand van de patiënt zoals aangegeven op een visuele analoge schaal van 0 (slechtst denkbaar) tot 100 (best denkbaar)) tussen baseline en zes maanden.

Gegevensanalyse

De gegevensanalyse vond plaats op basis van intention to treat. Voor de onderlinge vergelijking van de behandelresultaten gebruikten wij de chikwadraattoets en de kaplan-meieranalyse, voor het vergelijken van de kosten gebruikten wij de mann-whitney-U-test. De kosteneffectiviteit bepaalden we op basis van een incrementele analyse tussen de beide benaderingen, met de step-upbenadering als referentie. Ook hebben we enkelzijdige sensitiviteitsanalyses uitgevoerd om het effect van verschillende kosten op de gemiddelde totale kosten per strategie te evalueren. Alle berekeningen zijn gedaan met SAS (versie 8.2) en p-waarden van 0,05 of lager (tweezijdig getoetst) zijn aangemerkt als statistisch significant.

Resultaten

Van de 312 huisartsen die deelnamen, meldden er 150 (48%) in totaal 664 patiënten aan.12 Het verloop van de patiënten door het onderzoek is weergegeven in figuur 2. De step-upgroep telde 341 patiënten, van wie wij er na zes maanden 332 (97%) konden evalueren. De step-downgroep telde 323 patiënten, van wie er uiteindelijk 313 (97%) evalueerbaar waren. In totaal zijn negentien patiënten (negen uit de step-upgroep en tien uit de step-downgroep) voortijdig uitgevallen. De patiëntkenmerken op het moment van inclusie zijn weergegeven in tabel 1, de gegevens na zes maanden follow-up in tabel 2. In de step-upgroep kregen 139 (41%) patiënten alleen de stap-1-onderzoeksmedicatie. Zeven patiënten in deze groep startten in het geheel niet met de medicatie. Vierentachtig (25%) patiënten kregen zowel stap 1 als stap 2 en 118 (35%) patiënten kregen alle drie de behandelstappen. In de step-downgroep kregen 153 (47%) patiënten alleen stap 1, van wie er vier nooit gestart zijn. Zevenenvijftig (18%) patiënten kregen stap 1 en stap 2 en 113 (35%) patiënten kregen alle drie de behandelstappen. In de step-upgroep meldden 94 (28%) patiënten één of meer bijwerkingen (zie tabel 2), in de step-downgroep 93 (29%) patiënten. Daarbij ging het om (andere) dyspeptische klachten (step-upgroep 59 patiënten, step-downgroep 66 patiënten), diarree (step-upgroep 24, step-downgroep 15), constipatie (step-upgroep 15, step-downgroep 12), winderigheid (step-upgroep 12, step-downgroep 8), vieze of droge smaak (step-upgroep 4, step-downgroep 20), hoofdpijn (step-upgroep 5, step-downgroep 10), en huiduitslag of jeuk (step-upgroep 6, step-downgroep 7). Bij één deelnemer in de step-upgroep, een 60-jarige vrouw zonder alarmsymptomen, werd na 47 dagen maagkanker gediagnosticeerd en palliatieve behandeling gestart (figuur 2). De step-upbehandeling was bij haar na twaalf dagen in stap 1 en zeven dagen in stap 2 zonder resultaat gebleven.

Beschouwing

Idealiter zou een behandeling voor maagklachten zo snel en doeltreffend moeten zijn dat het middelengebruik tot een minimum kan worden beperkt. Voor de behandeling van nieuw optredende maagklachten in de eerstelijns zorg hebben wij aangetoond dat een step-upstrategie, beginnend met antacida, kosteneffectiever is dan een step-downstrategie die begint met protonpompremmers. Bij gelijke klinische effectiviteit (gemeten als behandelsucces na zes maanden, ernst van de symptomen en kwaliteit van leven) resulteert de step-upbenadering in iets lagere medische en totale kosten. De totale kosten waren in dit onderzoek voornamelijk afhankelijk van de medicijnkosten. Zouden we voor de kostprijzen uitgaan van generieke zuurremmende medicatie en niet van specialités, dan zou het verschil in kosteneffectiviteit tussen beide behandelingsstrategieën nagenoeg verdwijnen (onder aanname dat een generieke protonpompremmer even effectief is als een merkpreparaat en de prijzen van antacida en H₂-receptorantagonisten ongewijzigd blijven). In dat geval zou de voorkeur kunnen verschuiven naar initiële behandeling met generieke protonpompremmers, doordat met de step-downstrategie soms sneller resultaat wordt geboekt. Stapsgewijze behandelingsstrategieën zijn al eerder vergeleken, maar de resultaten komen niet volledig overeen met die van ons onderzoek.1920212223 In eerdere onderzoeken bleek beginnen met protonpompremmers vaak effectiever te zijn bij maagklachten.192021232425 Verschillende onderzoekers menen – in tegenstelling tot wat wij gevonden hebben – dat protonpompremmers bij refluxklachten effectiever zijn dan bij maagklachten.26 Deze tegenstrijdige resultaten zijn waarschijnlijk het gevolg van verschillen in de patiëntenpopulatie. Eerdere onderzoeken zijn meestal gebaseerd op patiënten met dominante refluxklachten, of op patiënten met dyspeptische klachten die voor endoscopie verwezen worden naar de tweede lijn. Dit sluit deelname uit van maagpatiënten die wél reageren op zuurremmende medicatie, en dat verklaart waarschijnlijk de conclusie dat protonpompremmers minder effectief zijn bij niet-refluxpatiënten. Onze onderzoekspopulatie is, door de minimale selectie, een meer realistische weergave van de patiëntenpopulatie met nieuwe maagklachten in de dagelijkse klinische huisartsenpraktijk. Onze bevindingen, bij patiënten die met een nieuwe episode maagklachten op het spreekuur van de huisarts komen, vullen daarom de bestaande literatuur goed aan. Ons onderzoek laat, net zoals het CADET-HN-onderzoek,27 zien dat zuurbranden een geïntegreerd onderdeel is van het complex van symptomen bij patiënten met niet nader onderzochte maagklachten in de eerste lijn, en dat deze klachten slechts bij een zeer klein deel (17%) van onze populatie overheersen. Daarnaast tonen onze resultaten opnieuw aan dat, zo er al een voor alle patiënten geldende, optimale strategie voor de behandeling van maagklachten mocht bestaan, het vinden van die strategie wordt bemoeilijkt door het ontbreken van een eenduidige definitie, door de heterogeniteit van de symptomen en door het grote aantal onderliggende oorzaken.82829 De sterke punten van ons onderzoek zijn het grote aantal patiënten, de gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeksopzet, de directe vergelijking van de step-up- en de step-downbenadering, en de evaluatie van verschillende uitkomsten, inclusief de kosten. Dit klinische onderzoek heeft echter ook beperkingen. Ondanks alle moeite die we gedaan hebben om het onderzoek zo pragmatisch mogelijk op te zetten, ontstonden er onvermijdelijk verschillen tussen het onderzoeksprotocol en de klinische praktijk.12 In de praktijk zou een huisarts waarschijnlijk geen step-downbenadering hanteren als de patiënt niet reageert op protonpompremmers, die in het algemeen worden beschouwd als een nuttige strategie om onderliggende reflux te identificeren. Bovendien kunnen wij niet beoordelen of er sprake is geweest van selectiebias, omdat de registratie hiervan te veel tijd zou vergen van de deelnemende huisartsen. Ten slotte blijft het onduidelijk of een periode van zes maanden – wat al langer is dan in de meeste onderzoeken – toereikend is voor een evaluatie van de kosteneffectiviteit bij een chronisch recidiverende aandoening als dyspepsie. Kortom, de step-upbenadering is na zes maanden kosteneffectiever dan een step-downbenadering bij patiënten met een nieuwe episode van maagklachten. Initiële empirische behandeling met een protonpompremmer (step-down) geeft echter vaak eerder behandelsucces, met name in de kleine subgroep met dominante refluxklachten. Bovendien neemt het verschil in kosteneffectiviteit af wanneer men de berekeningen baseert op de prijzen van generieke medicatie. Deze resultaten geven op zichzelf echter geen aanleiding om de Nederlandse richtlijnen van het NHG en het CBO, die gebaseerd zijn op de step-upbenadering, grondig te wijzigen.

Dankwoord

Wij willen de in de appendix genoemde huisartsen bedanken voor hun bijdrage aan de patiëntinclusie en het verzamelen van de medische gegevens. Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO zijn wij dankbaar voor hun steun aan het onderzoek, Leo van Rossum voor zijn advies en ondersteuning in datamanagement en Annie van Schaik voor haar werk en ondersteuning in het laboratorium. Tot slot bedanken wij alle patiënten die hebben deelgenomen. Het DIAMOND-onderzoek is gefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Gezondheidsonderzoek en Zorginnovatie (ZonMw; subsidie nummer 945-03-052).