Complexiteit van cohortonderzoek naar alledaagse klachten

De eenvoudigste manier om inzicht te krijgen in de oorzaken van een ziekte is het verloop in de tijd van de oorzaak, de determinant, het gevolg en de ziekte nauwkeurig vast te stellen. Dit volgen van het natuurlijk ziekteproces ligt aan de basis van het cohortonderzoek. Voor deze vorm van onderzoek heeft men een groep mensen nodig met een bepaald gemeenschappelijk kenmerk, en een groep mensen die dit kenmerk niet hebben. De onderzoekers volgen deze groepen gedurende enige maanden of jaren en bepalen de incidentie van nieuwe ziekten in beide groepen. Na afloop van de onderzoeksperiode vergelijken zij beide incidenties, en als de incidentie significant hoger is in de groep met het gemeenschappelijke kenmerk, wijzen ze dit kenmerk aan als determinant van de ziekte. In deze klassieke opzet wordt het cohortonderzoek veelvuldig toegepast voor het identificeren van de oorzaken van een ziekte (etiologie) en van de factoren die het beloop voorspellen (prognose), en ook voor het opsporen van bijwerkingen van behandelingen.

Een klassieker is het cohortonderzoek naar het effect van sigaretten roken op de sterfte aan longkanker onder Britse artsen. In 1951 stuurden de medische statistici Doll en Hill aan bijna 60.000 Britse artsen een korte vragenlijst over rookgewoonten, en 68% retourneerde de ingevulde enquête. In de jaren daarna vroegen zij op gezette tijden opnieuw naar de rookgewoonten en stelden zij de sterfte aan diverse ziekten vast. Een mijlpaal is hun analyse na tien jaar follow-up waarin zij lieten zien dat de totale sterfte onder de rokers 28% hoger was dan die onder de niet-rokers, en dat vooral longkanker en hart- en vaatziekten daar debet aan waren. Hun onderzoek laat nagenoeg de volledige complexiteit van een cohortonderzoek zien: ten eerste hebben de duur en frequentie van het roken en het type tabaksproduct wisselende invloed op de oversterfte; ten tweede veranderen rookgewoonten over de tijd; en ten derde varieert de latentietijd tussen oorzaak en gevolg sterk met de ziekte en met de leeftijd van eerste blootstelling.1

Voor de huisarts die onderzoek doet naar alledaagse klachten komt daar nog een complicerende factor bij, want niet alleen de oorzaak varieert voortdurend in de tijd, maar ook de aard en de ernst van de ziekte fluctueren. Alledaagse klachten maken cohortonderzoek aanmerkelijk complexer dan de eenvoudige definitie doet vermoeden.

In Nederland is vanaf het begin van de jaren zestig een rijke traditie opgebouwd van grootschalig cohortonderzoek. In 1960 startte het Zutphen-onderzoek, een onderzoek in een willekeurige steekproef van 1088 mannelijke Zutphenaren naar de invloed van voeding en leefstijl op chronische ziekten. Biometrisch onderzoek, een uitgebreide voedingsvragenlijst en een aanvullend interview vormden de basisgegevens. Door deze te koppelen aan de sterftecijfers gedurende de twintig jaar durende follow-up toonden de onderzoekers aan dat een dieet met 30 gram of meer vis per dag de incidentie van coronaire hartziekten met de helft reduceerde.2 Zutphen is de bakermat van het wereldwijde advies dat een visrijk dieet goed is voor de gezondheid.

In 1965 startte het Vlaardingen-Vlagtwedde-onderzoek, waarin het effect van luchtverontreiniging op het ontstaan van astma en chronische bronchitis werd vergeleken bij stedelingen en plattelanders. De onderzoekers verzamelden 25 jaar lang elke drie jaar aanvullende gegevens met behulp van spirometrie, bloedonderzoek en een vragenlijst, en kregen daardoor een bijzonder inzicht in de dynamische samenhang van luchtverontreiniging en andere omgevingsprikkels met de aard, ernst en chroniciteit van luchtwegklachten. Het onderzoek leidde tot de ‘Groningse hypothese’ over de rol van bronchiale hyperreactiviteit in het ontstaan van astma.3

In dezelfde traditie staan beroemde cohortonderzoeken die startten in de jaren tachtig en die inzicht gaven in de oorzaken van belangrijke ziekten, zoals het Hoorn-onderzoek naar de oorzaken van diabetes mellitus, het Rotterdam-onderzoek naar chronische ziekten en veroudering en de Amsterdamse cohortonderzoeken naar hiv/aids. In diezelfde tijd startten de eerste bevolkingsonderzoeken waarin screeningsmethoden voor borstkanker en baarmoederhalskanker formeel geëvalueerd werden. Deze cohortonderzoeken hebben later geleid tot de invoering van landelijke screeningsprogramma’s.

Een van de grote successen van de bovengenoemde cohortonderzoeken is de omvangrijke verzameling gegevens van hoge kwaliteit die zij voortbrachten. Deze ‘oude gegevens’ zijn nog steeds van groot belang voor hedendaagse vragen, bijvoorbeeld in onderzoek naar gen-omgevingsinteracties. Vandaag de dag hebben de meeste publicaties die gebaseerd zijn op dit rijke materiaal niets meer te maken met de oorspronkelijke vraagstellingen.

Veel alledaagse klachten komen herhaaldelijk voor in iemands leven. Lage rugpijn is een goed voorbeeld: vrijwel iedereen krijgt er gedurende zijn of haar leven wel eens te mee maken en de ‘lifetime-prevalentie’ wordt geschat op 60-90%. De twaalfmaandsprevalentie in de algemene bevolking bedraagt 30-45% en de incidentie wordt geschat op 10-15%. Deze cijfers wijzen er al op dat lage rugpijn bij de meerderheid van de mensen binnen een aantal weken volledig verdwijnt. Het recidiefpercentage is echter hoog: 40-70%.4

De [tabel] toont de resultaten van twee cohortonderzoeken waarin het vóórkomen van klachten van het bewegingsapparaat jaarlijks is uitgevraagd. Het eerste onderzoek, onder steigerbouwers, vond een jaarlijkse prevalentie van rugpijn die varieerde tussen 44% en 60%. Gedurende het eerste jaar van de follow-up zagen de onderzoekers een sterke selectie op deelnemers en daalde de prevalentie. Die bleef gedurende de resterende follow-up stabiel op groepsniveau, maar met een dynamisch patroon op individueel niveau.5 Het tweede onderzoek, naar nek- en schouderpijn onder verpleegkundig personeel, laat hetzelfde beeld zien: 59-69% van de werknemers die in een bepaald jaar klachten rapporteren, zal in het volgende jaar wederom deze klachten hebben, 15-19% is minimaal een jaar klachtenvrij alvorens in een bepaald jaar opnieuw klachten te melden en 31-41% is een jaar na de klachten volledig hersteld.6 Op basis van deze globale cijfers is geen goed onderscheid mogelijk tussen chronische en recidiverende klachten, maar gedetailleerde analyse laat zien dat het vooral om recidiverende klachten gaat.

Een dergelijk dynamisch klachtenpatroon heeft een aantal belangrijke consequenties voor de wetenschapper die overweegt een cohortonderzoek te starten. Ten eerste leidt de veel gehanteerde aanpak om een cohort te starten met mensen zonder enige klachten tot enige willekeur: als men hetzelfde onderzoek een jaar later zou starten, zou de selectie van deelnemers fors anders zijn. Ten tweede zal de gepresenteerde dynamiek niet alleen over één jaar optreden, maar ook binnen dat jaar. Daarmee wordt het minder belangrijk te voorspellen wie gedurende een bepaalde periode een gezondheidsklacht zal hebben, maar interessanter om te onderzoeken waarom iemand op een bepaald moment een klacht heeft en niet enige weken eerder of later. Het klassieke cohortonderzoek is dan ook vooral geschikt om determinanten met langetermijneffecten te onderzoeken, terwijl acute oorzaken beter zijn vast te stellen met een patiënt-cross-overopzet.7 Ten derde: in een prognostisch onderzoek naar rugpijn met driemaandelijkse metingen zullen de metingen in de eerste drie tot zes maanden inzicht geven in het herstel en zullen de daaropvolgende metingen vooral het normale patroon in de algemene bevolking laten zien. Ten vierde: in een interventieonderzoek naar de invloed van tilliften op rugpijn onder verpleegkundigen is het verstandiger zich te richten op de prevalentie dan op de incidentie.8

Het dynamische patroon van alledaagse klachten noopt bij de analyse tot een andere dan de klassieke aanpak, waarin de oorzaak altijd voorafgaat aan het ontstaan van de ziekte. Bij de alternatieve aanpak horen statistische analysemethoden die variatie in ziekten en oorzaken beschrijven en kwantificeren. Twee strategieën winnen tegenwoordig aan populariteit. De eerste is trajectanalyse, waarbij verschillende trajecten in de tijd worden geïdentificeerd en vervolgens wordt vastgesteld welke kenmerken de personen in bepaalde trajecten hebben. Het tweede alternatief is de multilevelaanpak, waarin herhaalde waarnemingen van determinant en ziekte worden gebruikt om de temporele transities in ziektestatus te achterhalen en de factoren te bepalen die verantwoordelijk zijn voor deze transities.9

Een mooi voorbeeld van de trajectaanpak is een groot onderzoek onder Finse werknemers, waarin het aantal klachten van het bewegingsapparaat een goede voorspeller bleek te zijn voor een traject van toenemend ziekteverzuim, met een minimum van tien werkdagen over een periode van zes jaar.10 Illustratief voor de multilevelaanpak is een onderzoek naar de invloed van weersomstandigheden op pijn en beperkingen bij patiënten met osteoartritis die twee jaar lang elke drie maanden een vragenlijst invulden. De lineaire regressieanalyse voor herhaalde waarnemingen liet zien dat luchtdruk en vochtigheid de symptomen beïnvloeden, maar dat het effect zo klein is (11

Het klassieke cohortonderzoek heeft zich in vijftig jaar ontwikkeld tot een krachtig design. De complexe patronen van oorzaak en gevolg bij klachten die in de Nederlandse huisartsenpraktijk veel voorkomen, vragen van de onderzoeker echter een inventieve aanpak en bijbehorende statistische analysemethoden.