CRP-test alleen bij acuut zieke kinderen met hoger risico

Inleiding

Acute infectie is een van de meest voorkomende ziektebeelden bij kinderen in de eerste lijn. Ernstige infecties zijn zeldzaam (< 1% van de acuut zieke kinderen bij de huisarts).1 Longontsteking komt het meest voor, gevolgd door urineweginfecties en (zelden) sepsis, meningitis of osteomyelitis.234 Vroegtijdige herkenning is belangrijk om complicaties en overlijden te voorkomen, maar wordt bemoeilijkt door het aspecifieke beeld.5 Voor de eerste lijn is er slechts een klinische beslisregel, die een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 81% heeft.4 Hiermee kan je bij de meeste kinderen een ernstige infectie uitsluiten, maar 20% van de kinderen krijgt dan een ernstige infectie toegemeten.

Betere diagnostische hulpmiddelen kunnen de aanpak van acuut zieke kinderen in de eerste lijn versterken. Ontstekings-parameters, zoals C-reactief proteïne (CRP) en procalcitonine, hebben hun nut bewezen in het ziekenhuis.6 Een CRP-sneltest kan ook interessant zijn voor de huisarts.78

We hebben gekeken of huisartsen de sneltest bij alle kinderen moeten aanbieden of alleen bij kinderen met een hoger risico na klinische evaluatie. Daarnaast bekeken we hoe we de CRP-resultaten moeten interpreteren – kan een lage CRP-waarde een ernstige infectie uitsluiten en een verwijzing naar het ziekenhuis voorkomen?

Methode

We voerden een clustergerandomiseerd onderzoek uit bij kinderen van 1 maand tot 16 jaar die zich aanmeldden met een ziekte-episode (maximaal vijf dagen) bij 133 huisartsen in 78 huisartsenpraktijken in België. Kinderen met een ziekte ten gevolge van een trauma of een neurologische aandoening, intoxicatie, een psychiatrisch probleem of verergering van een bekende chronische aandoening kwamen niet in aanmerking. We hebben praktijken gerandomiseerd om ofwel een CRP-sneltest (Afinion™ CRP Test via vingerprik, met een meetbereik van 5-200 mg/L en resultaat binnen 4 minuten) uit te voeren bij alle kinderen (1730 ziekte-episodes) of alleen bij kinderen met een hoger risico op een ernstige infectie op basis van de eerdergenoemde beslisregel (1417 ziekte-episodes).8 Deze is positief bij aanwezigheid van een van de volgende aanwijzingen: kortademigheid, temperatuur ≥ 40 °C, diarree bij een kind tussen 12 en 30 maanden of een niet-pluisgevoel van de arts.2

De uitkomstmaat was ziekenhuisopname voor een ernstige infectie binnen vijf dagen. Ernstige infecties zijn sepsis, meningitis, appendicitis, pneumonie, osteomyelitis, bacteriële gastro-enteritis of een complicatie bij een urineweginfectie.

We gingen na of het kind in het ziekenhuis terechtkwam door informatie in te winnen bij alle relevante ziekenhuizen en huisartsen, en bij de ouders via een dagboekje na het consult. Secundaire uitkomstmaten waren verwijzing (onmiddellijk of uitgesteld) naar de tweede lijn en aanvraag van aanvullende onderzoeken (zoals bloed- of urinetests, beeldvorming) door de behandelende huisarts.

De huisartsen kregen geen instructies om de CRP-waarden te interpreteren.6

Met een mixed-effect logistische regressieanalyse onderzochten we het verschil in aantal tijdige diagnoses, verwijzingen naar het ziekenhuis en aanvullende onderzoeken tussen de interventiegroepen, rekening houdend met de clustering op praktijkniveau en andere interactietermen, zoals de leeftijd van het kind. De analyses voerden we uit in Stata software (versie 11.2; Stata Corp., VS) en JMP Statistical Discovery (versie Pro 12.1.0; SAS Institute Inc., VS).

Resultaten

Tussen 15 februari 2013 en 28 februari 2014 includeerden we 3147 ziekte-episodes bij 2773 kinderen. De mediane leeftijd van de kinderen was 3,2 jaar (interkwartielspreiding 1,5-6,9) en 1659 waren jongens (52,7%). [Tabel1] laat zien dat de twee groepen goed in evenwicht waren qua geslacht en aanmeldingsklachten, hoewel er een klein verschil was in leeftijd. De huisartsen stelden elf ernstige infecties vast, vier in de beperkte CRP-groep en zeven in de ‘CRP bij iedereen’-groep.

CRP: CRP-sneltest; IQR: interkwartielspreiding

Impact van de teststrategie op de klinische aanpak

[Tabel2] laat zien dat het beperken van de CRP-sneltest tot kinderen met een hoger risico (op basis van kortademigheid, temperatuur ≥ 40°C, diarree en leeftijd 12 tot 30 maanden of een niet-pluisgevoel) het aantal te testen kinderen substantieel vermindert naar 20,1% (95%-BI 18,0 tot 22,2%). Met deze strategie krijgen alle kinderen met een ernstige infectie een CRP-test. Hoewel in de beperkte CRP-arm minder kinderen een verwijzing kregen (2,1% versus 2,9%), was het verschil niet statistisch significant (p = 0,15). Het aantal kinderen met een ernstige infectie (0,28% versus 0,40%), onmiddellijke verwijzing naar het ziekenhuis (0,14% versus 0,16%) en een laattijdige opname in het ziekenhuis (0,14% versus 0,29%, p = 0,35) was ook niet significant lager in de beperkte CRP-arm.

GOR: gecorrigeerde oddsratio’s; CRP: CRP-sneltest; 95%-BI: 95%-betrouwbaarheidsinterval

Diagnostische waarde van de CRP-sneltest

De impact op de diagnostische waarde van de CRP-sneltest is weergegeven in [tabel3]. Het lage aantal ernstige infecties resulteert in brede betrouwbaarheidsintervallen, zonder duidelijk verschil tussen de randomisatiegroepen. Bij een afkapwaarde van 5 mg/L misten de huisartsen geen enkele ernstige infectie. Het aantal vals alarmen was vergelijkbaar in beide groepen, onafhankelijk van de gekozen afkapwaarde. Als de huisartsen 5 mg/L als enige criterium zouden gebruiken voor verwijzing naar het ziekenhuis, zou meer dan de helft (59,2%) van de kinderen een verwijzing hebben gekregen. Van deze kinderen had slechts 1 op 40 in de beperkte CRP-arm een ernstige infectie (positief voorspellende waarde: 2,4%). Indien de huisartsen alle kinderen zouden testen en degene met een CRP ≥ 5 mg/L zouden verwijzen, dan zou de positief voorspellende waarde zelfs nog lager zijn (0,8%), waarbij slechts 1 op 130 kinderen een ernstige infectie zou hebben [figuur].

CRP: CRP-sneltest; 95%-BI: 95%-betrouwbaarheidsinterval

Doorverwezen kinderen met een normale CRP-waarde

Vierentwintig kinderen kregen een verwijzing naar het ziekenhuis met een lage CRP-waarde (< 5 mg/L), bij zeventien van hen (70,8%) om een ernstige infectie uit te sluiten. Slechts een kind werd opgenomen, vanwege dehydratie.

Beschouwing

Het is niet efficiënt om bij alle zieke kinderen een CRP-sneltest uit te voeren. De diagnostische waarde van de CRP-sneltest is hoger als men de test alleen uitvoert bij kinderen met ten minste een risicofactor van een klinische beslisregel. Er is een lage drempel nodig om ernstige infecties uit te sluiten, namelijk minder dan 5 mg/L. Op basis van ons onderzoek lijkt het veilig om kinderen met een dergelijk lage CRP-waarde niet te verwijzen naar het ziekenhuis. Door de klinische beslisregel en CRP-sneltest op zo’n stapsgewijze manier toe te passen, zal de huisarts een ernstige infectie bij 90% van de acuut zieke kinderen kunnen uitsluiten. Bij de resterende 10% (positief op de klinische beslisregel en met een CRP ≥ 5 mg/L) zal 1 op 40 kinderen een ernstige infectie hebben, wat aanmerkelijk hoger is dan het basisrisico van 1 op 300, maar mogelijk toch nog verdere verfijning behoeft.

Dit onderzoek vond plaats in een groot aantal praktijken, met 133 huisartsen, en omvat 3147 ziekte-episodes. We hebben gebruikgemaakt van robuuste methoden voor randomisatie en uitkomstbeoordeling, hoewel blindering niet mogelijk is in clustergerandomiseerde onderzoeken.

Het klinisch oordeel van de arts blijft hoe dan ook essentieel

De artsen kregen geen instructies om de CRP-waarden te interpreteren, aangezien er op dat moment nog geen adviezen beschikbaar waren voor kinderen die bij de huisarts op het spreekuur kwamen. Dit kan het gebrek aan significante effecten van de CRP-sneltest op aanvullende onderzoeken en verwijzingen verklaren. Eerdere onderzoeken over het effect van CRP op antibioticavoorschrijfgedrag bij volwassenen toonden aan dat dit advies van cruciaal belang was om het gedrag te beïnvloeden.9

Het onderzoek omvatte geen groep zonder CRP-sneltest en we hebben de klinische evaluatie van alle kinderen gebaseerd op een gevalideerde beslisregel. Daardoor konden we geen vergelijking maken met gebruikelijke zorg.

Een systematische review van onderzoeken in het ziekenhuis suggereert dat een CRP < 20 mg/L het meest geschikt is om ernstige infecties bij kinderen uit te sluiten.6 Wij vonden een lagere afkapwaarde in ons onderzoek (5 mg/L), waarschijnlijk omdat kinderen zich eerder in het ziekteproces bij de huisarts meldden en de CRP-waarde nog niet de tijd had gekregen om sterk te stijgen.10

De meeste onderzoeken naar het gebruik van CRP door de huisarts richten zich op antibioticavoorschrijfgedrag bij volwassenen. Een Cochrane-review suggereert dat artsen tot 30% minder antibiotica voorschrijven als ze een CRP-test uitvoeren bij volwassenen met aanwijzingen voor een lageluchtweginfectie.9 Gegevens van een multinationale RCT bij volwassenen suggereerde dat CRP de diagnostische onzekerheid bij de huisarts kan verminderen en patiënten kan geruststellen.11 Het toevoegen van CRP > 30 mg/L verbetert de diagnostische accuraat-heid van een beslisregel voor pneumonie bij patiënten met acute hoest.12 Als huisartsen een vergelijkbare drempel van 20 mg/L bij kinderen zouden toepassen, zouden ze 40% van de ernstige infecties missen. We hebben ook het effect van CRP bij kinderen op het antibioticavoorschrijfgedrag van huisartsen onderzocht, vergeleken met een communicatiestrategie. Deze resultaten zullen we later apart publiceren.

In de dagelijkse praktijk blijft het klinisch oordeel van de huisarts essentieel, vooral wanneer er nog sprake is van diagnostische onzekerheid. Correcte vangnetprocedures (zoals herevaluatie, telefonische opvolging, uitleggen van alarmsignalen)1314 zijn hierbij van groot belang. Verder onderzoek kan zich het beste richten op de implementatie van deze beslisregel met de CRP-sneltest, en de kosten en baten van deze diagnostische strategie. Zoals het implementatieonderzoek van Minnaard et al. bij acute hoest bij volwassenen aantoont blijken huisartsen de aanbevelingen zoals opgesteld in een nationale richtlijn niet te volgen, met het risico tot overconsumptie en foutief gebruik van de CRP-sneltest.1516 Correcte nascholing en training zijn essentieel om zo daadwerkelijk een impact te hebben op de dagelijkse klinische praktijk.

Conclusie

De CRP-sneltest is alleen nuttig bij kinderen met kortademigheid, koorts ≥ 40 °C, diarree bij kinderen tussen 12 en 30 maanden of wanneer de huisarts een niet-pluisgevoel heeft. Een CRP < 5 mg/L sluit dan een ernstige infectie uit. Het klinisch oordeel van de arts blijft essentieel.