Onnodig vermijden eerstekeusantibiotica bij penicillineallergie

Penicillineallergie

Ongeveer 10% van de patiënten meldt een penicillineallergie bij hun bezoek aan huisarts, apotheek of ziekenhuis. Ze zien bijwerkingen, zoals diarree, vaak als een allergische reactie. Na een evaluatie van de allergie door middel van een huidtest, en zo mogelijk een provocatietest met amoxicilline, blijkt meer dan 90% van deze patiënten niet allergisch te zijn en worden penicillines dus ten onrechte vermeden.13

Er bestaan verschillende klassen antibiotica, waarvan in de huisartsenpraktijk de tetracyclines (onder andere doxycycline), chinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine), macroliden (zoals azitromycine, claritromycine) en de bètalactamantibiotica het meest worden voorgeschreven. Tot de bètalactam-antibiotica behoren de penicillines (onder andere amoxicilline, flucloxacilline), de cefalosporines (bijvoorbeeld cefuroxim, ceftriaxon) en de carbapenems (zoals meropenem). De bètalactamantibiotica zijn de eerstekeusbehandeling bij veel verschillende soorten infecties.

De overrapportage van penicillineallergieën leidt ertoe dat artsen afwijken van deze eerstekeusantibiotica en alternatieve antibiotica, waaronder reservemiddelen, inzetten. De gevolgen hiervan zijn groot. De behandeling blijkt bij deze groep patiënten vaker te falen, met een langere ligduur in het ziekenhuis en meer heropnamen tot gevolg. Daarnaast zien we meer bijwerkingen en complicaties, zoals Clostridium difficile-infecties. Ook kan de keuze voor een alternatief antibioticum antimicrobiële resistentie in de hand werken. Daardoor stijgen ook de zorgkosten.48 Wanneer een patiënt klachten meldt is het dus belangrijk dat huisarts en apotheker bepalen of het om een bijwerking of om een allergische reactie gaat.

Typen allergische reacties

Allergische reacties kunnen we op basis van de Gell en Coombs-classificatie indelen in vier typen [tabel].911 In principe kunnen bij een antibiotica-allergie alle type reacties voorkomen, maar type I (acute, IgE-gemedieerde reactie) en type IV (vertraagde, T-cel-gemedieerde reactie) komen het meest voor.

Tabel: Type allergische reacties volgens de Gell en Coombs-classificatie

	Type I	Type II	Type III	Type IV
Klinische manifestatie	Urticaria, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie, anafylactische shock	Neutropenie, trombocytopenie, hemolytische anemie	Vasculitis, artritis, glomerulonefritis, serumziekte, koorts	Contactdermatitis, maculopapuleus exantheem, AGEP, SJS, TEN, DRESS
Tijdpad reactie	Na minuten tot uren	Na 5-8 dagen tot 2 weken, enkele uren bij re-expositie	Na (minstens) 1 tot 2 weken	Na 24 tot 72 uur, tot enkele weken (bij DRESS, SJS/TEN)
Antilichaammechanisme	IgE	IgG (soms IgM)	IgG (soms IgM)	Geen
	▪ Ongebonden antigeen▪ Gebonden antilichaam (op mestcel en basofiele granulocyt)▪ Reactie vindt plaats op mestcel → vrijgifte ontstekingsmediatoren (histamine, cytokinen prostaglandinen)	▪ Gebonden antigeen (bijvoorbeeld op erytrocyt)▪ Ongebonden antilichaam (komt naar targetweefsel toe)▪ Complement-activatie → celdood	▪ Ongebonden antigeen▪ Ongebonden antilichaam▪ Immuuncomplex wordt gevormd → complementactivatie en precipitatie in weefsels → aantrekken leukocyten → inflammatie en weefselschade	▪ Geen antilichaam, T-cel-gemedieerd▪ Antigeen gepresenteerd aan T-cel of bindt direct aan T-cel▪ T-cel geeft cytokinen vrij die macrofagen, monocyten, eosinofiele- of neutrofiele granulocyten activeren → inflammatie en weefselschade

AGEP: acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose, DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen), SJS: stevens-johnsonsyndroom, TEN: toxische epidermale necrolyseBron: What-when-how. In depth tutorials and information. Drug allergies Part 1.Bron: Blumenthal KG, et al.13

Bij een type I-allergie is de patiënt al eerder blootgesteld aan het antibioticum en is er sprake van sensibilisatie. Hierbij vindt blootstelling plaats aan het antigeen, waarna IgE-antilichamen worden geproduceerd die specifiek zijn voor het betreffende antigeen. Indien de patiënt opnieuw wordt blootgesteld aan het geneesmiddel treedt de allergische reactie op. De prevalentie van type I-reacties op penicilline schat men op 0,01 tot 0,3%.12 De ernstigste vorm van dit type allergie is anafylaxie. Het optreden van levensbedreigende anafylaxie bij gebruik van penicilline blijkt voor te komen bij 0,001 tot 0,05% van de algemene populatie.213

Bij een type IV-allergie zien we het meest maculopapuleus exantheem zonder systemische verschijnselen, maar deze kan in zeldzame gevallen ook ernstiger verlopen [tabel].911

Kruisovergevoeligheid

Het is al langer bekend dat er veel kruisovergevoeligheid bestaat tussen de verschillende soorten bètalactamantibiotica. Hierbij zou een patiënt die allergisch is voor penicillines ook een allergische reactie krijgen na het toedienen van andere bètalactamantibiotica, zoals de cefalosporines of carbapenems. Dat zou het gevolg zijn van de overeenkomstige bètalactamring die alle bètalactamantibiotica bezitten [figuur1].13

Tegenwoordig gaat men ervan uit dat de destijds beschreven kruisallergie het gevolg is van contaminatie van cefalosporines met penicilline tijdens het productieproces. Zo’n kruisovergevoeligheid speelt binnen de groep penicillines wel een rol, maar het overgrote deel van de allergische reacties is niet tegen de bètalactamring gericht. Het gaat om een specifieke reactie tegen de zijketen in het molecuul van het antibioticum [figuur1].1415 De patiënte uit de casus had een selectieve allergische reactie tegen de zijketen van amoxicilline. In dat geval bestaat het risico op kruisovergevoeligheid bij cefalosporines met een vergelijkbare zijketen, zoals cefaclor, maar dus niet met cefalosporines met een andere zijketen.

Het percentage kruisovergevoeligheid voor cefalosporines blijkt bij een bewezen penicillineallergie onder de 2,5% te liggen. Dit is dus vooral het geval indien de zijketen van de antibiotica gelijk is.316 Daarnaast is het risico op kruisovergevoeligheid bij cefalosporines met een andere zijketen dan de penicillines verwaarloosbaar.16 Bij een penicillineallergie is een cefalosporine met een andere zijketen (zoals cefuroxim of ceftriaxon) dan ook een goed alternatief. Indien de patiënt een ernstige allergische reactie heeft gehad, luidt het advies om onder begeleiding in het ziekenhuis eerst een proefdosering in een lagere dosering toe te dienen.31115

Ook de kans op kruisovergevoeligheid tussen penicillines en carbapenems is zeer klein. Een systematische review van ruim 800 patiënten met een mogelijke penicillineallergie beschreef bij 2,4% een mogelijke IgE-gemedieerde reactie op een carbapenem. Wanneer alleen patiënten met een positieve huidtest werden geïncludeerd (n = 295), bleek slechts één patiënt (0,3%) een mogelijke type I-reactie te vertonen.17

Het bovenstaande geldt voor kruisovergevoeligheid bij type I-allergische reacties. Bij ernstige type II- en type III-reacties wordt het gebruik van bètalactamantibiotica uit voorzorg afgeraden omdat gegevens over kruisovergevoeligheid bij deze reacties ontbreken. Bij een type IV-reactie zonder systemische verschijnselen (maculopapuleus exantheem) kunnen andere bètalactamantibiotica veilig toegepast worden.71317

Allergietests

Een type I-allergie kunnen we aantonen met huidtests die uit een priktest en een intracutane test bestaan. Bij de priktest wordt de oplossing met het allergeen (bijvoorbeeld penicilline) op de huid gedruppeld, waarna de opname in de huid wordt bevorderd door een prik door de druppel tot in de huid. De intracutane test bestaat uit het intracutaan toedienen van antigenen, die vervolgens door binding aan de aan mestcellen gebonden IgE-antistoffen een plaatselijke mestceldegranulatie veroorzaken. De penicillinehuidtests hebben een hoge negatief voorspellende waarde van 97 tot 99%. Een negatieve test sluit een penicillineallergie daarom nagenoeg uit.

De huidtest met penicilline is zinvol wanneer het vermoeden bestaat dat er sprake is van een type I- of een type IV-reactie. Type II- en III-reacties kunnen we met een huidtest niet op een sensitieve manier aantonen.1518 Ook sluit een negatieve penicillinehuidtest een cefalosporineallergie niet uit. Bij een selectieve allergie voor amoxicilline is er sprake van een allergie voor de zijketen van amoxicilline en is de penicillinehuidtest negatief (een andere zijketen dan amoxicilline). De patiënt mag dan geen cefalosporines krijgen met eenzelfde zijketen als amoxicilline.15

Bij verschillende onderzoeken zijn ‘point of care’-huidtests toegepast. Bij patiënten met een mogelijke allergie voor bètalactamantibiotica werd vóór antibioticatoediening in het ziekenhuis een ‘point of care’-huidtest uitgevoerd. Hierdoor konden significant meer patiënten behandeld worden met de aangewezen bètalactamantibiotica, waarbij het aantal allergische reacties niet toenam.1920

De kans op een type I-reactie kan na verloop van tijd ook afnemen. Wanneer patiënten gedurende tien jaar niet aan penicilline zijn blootgesteld, test meer dan 80% van de patiënten die in eerste instantie een positieve test hadden, negatief bij de penicillinehuidtest.2122

Als er ondanks de huidtest onduidelijkheid blijft bestaan, kan men in het ziekenhuis een orale provocatietest uitvoeren bij patiënten met een mogelijke type I-reactie. Het antibioticum wordt dan onder medische bewaking in oplopende doseringen toegediend. In sommige gevallen kan ook direct een orale provocatietest worden uitgevoerd, bijvoorbeeld bij patiënten met een huidreactie zonder anafylactische reacties. Er blijkt geen verhoogde kans op allergische reacties te zijn en er werden vaak significant minder alternatieve antibiotica gebruikt.23

Adviezen voor de praktijk

Bij veel patiënten die een penicillineallergie melden, vermijden huisartsen ten onrechte bètalactamantibiotica. Patiënten kunnen ernstige infecties hebben, waarbij afwijken van de eerstekeusbehandeling gevolgen kan hebben voor de uitkomst van de behandeling. In acute situaties zullen artsen het risico op een niet-adequate behandeling moeten afwegen tegen het risico op een ernstige allergische reactie als gevolg van mogelijke kruisovergevoeligheid [figuur2].

Wanneer huisartsen antibiotica voorschrijven zullen ze bij enige twijfel eerder naar een alternatief antibioticum uitwijken. De patiënt is immers thuis en bevindt zich niet in een ziekenhuis, waar continue monitoring van de patiënt plaatsvindt. Omdat het bij 90% van de door de patiënt gemelde penicillineallergieën echter niet om een allergie gaat, is het belangrijk dat huisartsen bepalen of de door de patiënt gemelde klachten een bijwerking van het geneesmiddel of een allergische reactie betreffen. Ze moeten de klachten goed uitvragen en vastleggen wat de ernst van de symptomen is, wat het tijdsverloop is tussen het ontstaan van de symptomen en de inname/toediening, hoelang het geleden is dat de reactie heeft plaatsgevonden, op welke manier de reacties/klachten zijn behandeld en of de patiënt eerder antibiotica heeft gebruikt.24

Omdat veel patiënten na medicatiegebruik bijwerkingen en klachten aan de balie bij de apotheek melden, is ook hier goede registratie en terugkoppeling aan de huisarts van de patiënt van belang. Een goede samenwerking tussen huisarts en apotheker is essentieel voor een goede registratie van allergieën, zodat ze geregistreerde allergieën uit het systeem kunnen verwijderen indien de patiënt geen allergie blijkt te hebben. Daarnaast is het belangrijk dat de apotheker een mogelijke allergie aan de huisarts meldt wanneer de patiënt de medicatie bij een andere apotheek dan diens thuisapotheek ophaalt, bijvoorbeeld bij de poliklinische apotheek van het ziekenhuis na een ziekenhuisopname, en wanneer de voorschrijver van het recept een andere is dan de eigen huisarts.

Het FTO biedt een mooie gelegenheid voor huisarts en apotheker om aandacht aan dit onderwerp te besteden en afspraken te maken over de registratie en overdracht van deze gegevens. Door hier de intramurale zorgverleners en de apotheker uit de poliklinische apotheek uit het ziekenhuis bij te betrekken kan ook de overdracht van gegevens vanuit het ziekenhuis naar de thuissituatie worden geoptimaliseerd.

Als bekend is dat een patiënt meerdere allergieën heeft of wanneer niet duidelijk is welke allergieën deze heeft, kan hij of zij naar de allergoloog worden verwezen voor huidtests en/of een provocatietest. Ook in dit geval is het belangrijk dat de gegevens worden doorgegeven en in het huisartsen- en apotheeksysteem worden geregistreerd, of dat deze systemen zo nodig worden opgeschoond.

Conclusie

Wanneer huisartsen de allergie goed uitvragen en deze in het elektronisch patiëntendossier registreren, kan het aantal onterechte allergiemeldingen worden teruggedrongen. Daardoor hoeven huisartsen minder vaak af te wijken van de eerstekeusbehandeling, wat het aantal complicaties verkleint en de zorgkosten verlaagt. Daarnaast zal er minder antimicrobiële resistentie voorkomen. Het verwijderen van de ruiter van een penicillineallergie is zo een zinnige interventie voor de huisarts en de apotheker. Daarbij is een goede samenwerking tussen beiden essentieel.