De onderzoekers randomiseerden 2860 patiënten (gemiddeld 67 jaar, ruim twee derde van hen was man) uit Frankrijk en Zuid-Korea met een recente ischemische beroerte of een TIA. Bij de helft werd gestreefd naar een LDL-waarde onder de 1,8 mmol/l, bij de andere helft naar een waarde van 2,3 tot 2,8 mmol/l. De patiënten werden daartoe behandeld met een statine, ezetimibe of beide middelen. Het primaire samengestelde eindpunt betrof zogenaamde Major Cardiovascular Events (MACE): de optelsom van nieuwe ischemische beroertes, hartinfarcten, spoedeisende revascularisaties van coronaire vaten of arteria carotis en sterfte aan een cardiovasculaire oorzaak. De onderzoekers volgden de patiënten gemiddeld 3,5 jaar.
De gemiddelde LDL-waarde bedroeg bij aanvang van het onderzoek in beide groepen 3,5 mmol/l. In de 1,8 mmol/l-groep was de gerealiseerde LDL-waarde gemiddeld 1,7 mmol/l, in de 2,3 tot 2,8 mmol/l-groep werd gemiddeld een LDL-waarde van 2,5 mmol/l bereikt. In de 1,8 mmol/l-groep zag men 121 (8,5%) gevallen van MACE, in de 2,3 tot 2,8 mmol/l-groep 156 (10,9%). De gecorrigeerde hazardratio was 0,78 (95%-BI 0,61 tot 0,98; p = 0,04).
Deze trial ondersteunt dus de zienswijze van de NHG-Standaard CVRM dat het streven naar een waarde van 1,8 mmol/l bij mensen die al een hart- of vaatziekte hebben, leidt tot betere resultaten en het overwegen waard is.
Lees meer over het onderzoek A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke.
Literatuur
- Amarenco P, et al. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. N Engl J Med 2020;382:9.
Reacties (7)
De veelvuldig aangehaalde – overigens bepaald ongelukkige en onnodige- zinsnede ‘hoewel strikt wetenschappelijk niet bewezen’ uit de noot over LDL-streefwaarden in de richtlijn annex NHG-Standaard CVRM, berustte op het feit dat er alleen trials waren die een intensieve met een minder intensieve behandeling werd vergeleken en die trial is er nu wel. In die zin is er nu nieuw bewijs.
Ik zal de laatste zijn te beweren dat er bij deze trial geen kanttekeningen kunnen worden geplaatst, maar daar is geen gelegenheid voor in dit soort korte journaalstukjes. Aan de andere kant komt het me voor dat de verlangens omtrent evidence in de reacties op dit stukje tot irrealistische proporties worden opgeschroefd.
Het aantonen van een effect op totale sterfte is door verdunning door sterfte aan oorzaken waarop de behandeling geen invloed heeft notoir lastig en vereist heel omvangrijke trials. Het valt niet te rechtvaardigen daarop te blijven wachten als is aangetoond dat het met meer intensieve behandeling met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit beter gaat.
Samengestelde eindpunten hebben inderdaad nadelen, maar we leven in een tijd waarin bij een deel van de mensen met een acuut coronair syndroom hartinfarcten kunnen worden voorkomen door snelle revascularisatie. Het zou onethisch zijn dat niet meer te doen en zouden we informatie weggooien door deze events niet meer mee te tellen.
En wellicht is blindering in een trial waarbij de behandeling op basis van tussentijdse laboratoriumbepalingen moet worden aangepast, te lastig te organiseren.
Het is opmerkelijk dat Van der Linde 13 jaar na zijn optreden op het NHG-congres nog steeds niet heeft begrepen dat het niet-significante verschil op het primaire eindpunt in de IDEAL-studie ten faveure van de intensief behandelde groep niet bewijst dat het verschil er niet is, maar ook het gevolg kan zijn van onvoldoende power en dat hij er goed aan zou doen ook andere onderzoeken die een intensieve behandeling met een minder intensieve behandeling vergelijken in ogenschouw te nemen. Het is niet de geschiedenis, maar Van der Linde die zich voortdurend herhaalt.
- Login om te reageren
De studie die door Wiersma wordt aangehaald, werpt zeker nieuw licht op de LDL-c verlagende zaak.
In deze studie werden twee groepen patiënten met een hoog cardiovasculair risico die een recente beroerte hadden doorgemaakt met elkaar vergeleken. De intensieve behandelde groep werd naar een gemiddeld LDL-c van 1.7 mmol/l en de minder intensieve groep naar een gemiddeld LDL-c 2.5 mmol/l getitreerd. Na 3,5 jaar follow-up behaalden in de intensieve behandelgroep inderdaad minder patiënten het gecombineerde primaire eindpunt (8.5% vs 10.9%; Hazard Ratio 0.78 (0.61-0.98). Dat lijkt best aardig, totdat je je realiseert dat dit primaire eindpunt samengesteld is uit maar liefst 6 verschillende klinische eindpunten en 3 klinische beslissingen (3 soorten revascularisatie procedures). Samengestelde eindpunten vormen een bekend probleem. Vooral klinische beslissingen zoals ziekenhuisopname of het verrichten van een revascularisatie procedure zijn gevoelig voor bias. Deze klinische beslissingen zouden dan ook niet met klinische eindpunten moeten worden gecombineerd om tot de conclusie te komen dat de interventie het beter doet dan de controle.
Hoewel de trial niet op individuele eindpunten was gepowerd, werd ten aanzien van deze klinische eindpunten (oa overlijden, nieuwe beroerte, myocardinfarct) voor de intensief behandelde groep geen voordeel gezien. Het is verhelderend dit nu eens in studieverband is geconstateerd. In die zin werpt de studie vanuit de NHG gezien nieuw licht op de zaak, aangezien zij ondanks gebrek aan bewijs bleef vasthouden aan de LDL-c streefwaarde van 1.8 mmol/l. Dat bewijs is er nu wel. Intensief verlagen van het LDL-c levert de patiënt op klinische eindpunten vrijwel niets op. Dat zou dan ook zienswijze van de NHG-standaard op de LDL-c streefwaarde van 1.8 mmol/l mogen zijn.
- Login om te reageren
In mijn hierna volgende reactie vielen de laatste twee alinea's weg. Hierbij alsnog:
De NHG probeert nu met apaiserende boodschappen te voorkomen dat het huisartsenvolk in opstand komt. Het is allemaal niet zo bindend en niet zo absoluut, geen verplichting en het moet vooral met verstand en beleid worden gehanteerd. Inmiddels is wel al een internist veroordeeld door de tuchtrechter omdat hij zich niet hield aan de richtlijn.
Mijn hoop als 76-jarige huisarts is nu gevestigd op jonge huisartsen die geen boodschap hebben aan haalbaarheid van standaarden, alleen aan goede patiëntenzorg en die zich in het verleden niet hebben gecommitteerd aan de wereldwijde misleiding door financieel belanghebbenden. Die moeten nu wel actie ondernemen, anders zal de 2 miljard euro van atorvastatine zich in veelvoud herhalen met PCSK-9-remmers.
- Login om te reageren
Hoe zo nieuw bewijs? In de toelichting van de nieuwe CVRM-richtlijn stond toch dat er geen bewijs was voor de LDL-streefwaarde 1,8 mmol/liter. Hoe zo dus "nieuw bewijs"? Er was toch geen bewijs?
De veel geciteerde meta-analyse van Silverman et al in een JAMA uit 2016 nam 16 Randomized Controlled Trials met medicamenteuze cholesterolverlaging als secundaire preventie op. De gemiddelde Absolute Risicoreductie (ARR) van deze 16 trials bedroeg 0,21% per jaar, wat een Number Needed To Treat betekent van 476 per jaar. Lachwekkend, als het niet zo diep treurig was. Silverman et al namen 11 RCT's niet op in hun meta-analyse. Anders was de gemiddelde ARR nog lager geweest en de NNT nog hoger.
Alle RCT's die wereldwijd zijn gedaan, geen enkele uitgezonderd, laten geen winst aan mortaliteit zien en soms een minieme winst aan morbiditeit, die zelden significant en nooit klinisch relevant is.
Het percentage bijwerkingen van medicamenteuze cholesterolverlaging varieert in de RCT's van 4 tot 10 procent. Daar staat dus geen winst tegenover . Per saldo zijn cholesterolverlagers dus ook gewoon schadelijk.
Gelukkig neemt het aantal publicaties nu wereldwijd snel toe dat tot die zelfde conclusie komt. In 2007 hielden onderzoeksjournalist Joop Bouma en ik een plenaire rede tijdens het NHG-congres in Maastricht. We lieten zien dat de IDEAL-studie aantoonde dat meer LDL-verlaging met atorvastatine niet leidt tot minder mortaliteit en morbiditeit. H&W was zeer lovend over de rede en er kwam geen enkele reactie die die conclusie bestreed. Maar farmamarketing en zijn belangenverstrengelde helpers waren machtiger. We gaven daarna geheel onnodig twee miljard euro uit aan het dure, gepatenteerde atorvastatine. Geen Kamerlid vroeg ooit hoeveel gezondheid en leven we daarvoor terugkregen. L'histoire se répète. De PCSK-9-remmers moeten in de voorschrijfpen en de European Society of Cardiology die jaarlijks direct en indirect 100 miljoen Euro krijgt van farmaceutische bedrijven dicteert zonder begin van bewijs een LDL-streefwaarde van 1,8 die alleen met PCSK-9-remmers bereikt kan worden. Genoeg is genoeg.
- Login om te reageren
Geachte collega Wiersma,
Het door u aangehaalde artikel laat inderdaad een vermindering van MACE zien bij intensieve LDL verlaging die de moeite waard kan zijn (absolute risicoreductie 2.4%, dwz een NNT van 42 over 3.5 jaar). Dit gegeven was evenwel al bekend uit de studies waarop het LDL-advies in de nieuwe richtlijn CVRM is gebaseerd.
Daarentegen wordt, net als in de studies waarop het LDL-advies in de nieuwe richtlijn is gebaseerd, ook in deze studie géén effect gevonden op de totale sterfte. En juist dat gegeven leverde veel kritiek op mbt het standpunt van LDL < 1.8 mmol/l bij secundaire preventie.
De discussie over intensieve LDL-verlaging bij secundaire preventie is derhalve hiermee naar mijn mening niet beslecht…
Wim Frieling, kaderhuisarts Hartvaatziekten
- Login om te reageren
Helemaal eens met Wim Frieling. Het is maar de vraag in hoeverre deze enkele uitkomstmaat in de huisartsgeneeskunde zinnig is. Voor de specialist is het ongetwijfeld zeer fijn dat een patiënt niet aan 'zijn ziektes' doodgaat.
- Login om te reageren
De bespreking van het onderzoek door Tjerk Wiersma vertoont, naast de al door anderen genoemde relevante opmerkingen, meerdere hiaten en tekortkomingen. Het zijn de bekende valkuilen die tot vertekende en te positieve conclusies leiden. De onderzoekers rapporteren zeer veel conflicterende belangen. Het protocol van het onderzoek werd pas ruim na aanvang van het onderzoek ingediend bij de Food and Drug Administration. Het onderzoek werd voortijdig afgebroken omdat de sponsor, de Franse overheid en diverse bedrijven, de financiering staakten. Er werd gestreefd naar 385 primaire eindpunten terwijl er slechts 277 werden gehaald. Er zijn dus onvoldoende patiënten ingesloten waardoor de conclusies ook anders hadden kunnen uitvallen. Het onderzoek was niet-geblindeerd, maar het wordt de lezers niet duidelijk gemaakt waarom er niet voor een dubbelblinde opzet en uitvoering is gekozen. Hiermee is het onderzoek vatbaar voor uiteenlopende vertekenende factoren.
En de conclusies waren al behoorlijk discutabel. De absolute risicoreductie op het samengestelde primaire eindpunt bedroeg 0,024 met een bijbehorend number needed to treat van 42. Het is bekend wat de problemen van samengestelde eindpunten zijn, daar ga ik niet meer op in. Voor de talloze analysen die zijn gedaan werden alleen die van de secundaire eindpunten gecorrigeerd voor kanskapitalisatie. Je kunt je afvragen hoe goed de doodsoorzaken zijn vastgesteld: wie niet bedacht is op ernstige bijwerkingen, zal deze waarschijnlijk ook niet diagnosticeren als ze optreden. Er waren 7 meer sterfgevallen door cardiovasculaire oorzaken in de controlegroep en 5 meer sterfgevallen door plotseling overlijden met onduidelijke oorzaak in de controlegroep. Merkwaardige discrepanties waar de onderzoekers niet op ingaan. De onderzoekers gaven aan dat zij niet bedacht waren op ernstige bijwerkingen, terwijl al jaren bekend is dat er vaker hemorragische herseninfarcten bij statinen optreden. Numeriek traden meer van dergelijke infarcten op in de groep die het zwaarst werd behandeld, maar dat verschil was, vanwege de geringe groepsgrootte, niet-significant omdat het 95%-BI de 1,0 omvatte. De uitkomsten in Zuid-Korea konden volgens de onderzoekers niet worden gegeneraliseerd naar de algemene bevolking.
Dit onderzoek ondersteunt dus op geen enkele wijze de visie van het NHG dat het streven naar lagere LDL-waarden tot betere resultaten leidt en het overwegen waard is. Integendeel.
Dick Bijl, oud-huisarts-epidemioloog
- Login om te reageren
