Samenvatting
Van der Meer V, Knuistingh Neven A, Van den Broek PJ, Assendelft WJJ. Waarde CRP bij diagnostiek lageluchtweginfecties onzeker. Huisarts Wet 2006;49(4):192-7.?line-breakyes?> Doel Het bepalen van de diagnostische waarde van C-reactief proteïne (CRP) bij de detectie van een pneumonie en bij het onderscheiden van een bacteriële en virale lageluchtweginfectie.?line-breakyes?> Methoden Een systematisch literatuuronderzoek in PubMed en EMBASE. We includeerden onderzoeken waarin CRP werd vergeleken met een thoraxfoto of met microbiologisch onderzoek als referentietest.?line-breakyes?> Resultaten Geen van de onderzoeken voldeed aan alle validiteitscriteria. Zes onderzoeken hadden een thoraxfoto als referentietest. De sensitiviteit varieerde van 10% tot 98% en de specificiteit van 44% tot 99%. In een subgroep van volwassenen (5 onderzoeken) bedroeg de oppervlakte onder de ROC-curve 0,80 (95%-BI 0,75-0,85). Twaalf onderzoeken betroffen de relatie van CRP met een bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie. Deze gegevens waren epidemiologisch en statistisch heterogeen. ?line-breakyes?> Conclusie C-reactief proteïne is onvoldoende sensitief en specifiek om een pneumonie of een bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. Het meeste diagnostische onderzoek is methodologisch van matige kwaliteit. De huidige onderzoeken ondersteunen het voorschrijven van antibiotica op basis van CRP bij lageluchtweginfecties in de huisartsenpraktijk niet. De resultaten bevestigen het advies in de huidige NHG-Standaard Acuut hoesten: CRP heeft geen bewezen aanvullende waarde bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.
Wat is bekend?
- Diagnostische onzekerheid over de aanwezigheid van een pneumonie of een bacteriële lageluchtweginfectie kan leiden tot irrationele antibioticumvoorschriften.
- C-reactief proteïne wordt steeds vaker gebruikt bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.
- Recente publicaties spreken elkaar tegen wat betreft de diagnostische waarde van C-reactief proteïne.
- De NHG-Standaard Acuut hoesten van 2003 raadt het gebruik van CRP vooralsnog af vanwege onvoldoende bewijs voor de toegevoegde waarde bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.
Wat is nieuw?
- C-reactief proteïne is onvoldoende sensitief en specifiek om een pneumonie of bacteriële lageluchtweginfectie aan te tonen dan wel uit te sluiten.
- De huidige onderzoeken ondersteunen het voorschrijven van antibiotica op basis van CRP bij lageluchtweginfecties in de huisartsenpraktijk onvoldoende.
Inleiding
Lageluchtweginfecties komen vaak voor in de huisartsenpraktijk. Om therapeutische redenen is het van belang onderscheid te maken tussen een pneumonie en een acute bronchitis. In het eerste geval schrijft de behandelend arts een antibioticum voor, terwijl in het laatste geval antibiotische behandeling in de regel niet nodig is.1 Het is niet eenvoudig om een patiënt die antibiotische behandeling nodig heeft op grond van klinische kenmerken te herkennen. De bepaling van het C-reactief proteïne (CRP) heeft mogelijk een toegevoegde waarde bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.2 Eerder publiceerden Hopstaken et al. en Graffelman et al. over dit besliskundig dilemma in dit tijdschrift.34 Het onderzoek van Hopstaken et al. ondersteunde de toegevoegde waarde van CRP bij het opsporen van een pneumonie.3 Graffelman et al. vonden echter geen meerwaarde van CRP boven klinische kenmerken van de patiënt bij het voorspellen van een bacteriële lageluchtweginfectie.4 De NHG-Standaard Acuut hoesten uit 2003 vermeldt dat er aanwijzingen zijn voor een mogelijk aanvullende waarde van CRP bij de diagnostiek van pneumonieën, maar stelt tevens dat het bewijs van de toegevoegde waarde van CRP onvoldoende is om deze als aanvullend onderzoek aan te bevelen.5 De plaats van CRP-diagnostiek bij lageluchtweginfecties is dus allerminst helder. Met de komst van snelle CRP-tests is deze diagnostiek binnen handbereik van de huisarts en is het zinvol om de waarde hiervan te bepalen.6 In een systematisch literatuuronderzoek onderzochten wij of CRP waardevol is voor de opsporing van een pneumonie en of CRP volgens de literatuur een bacteriële van een virale lageluchtweginfectie kan onderscheiden.
Methoden
Zoekstrategie
Relevante artikelen werden opgezocht volgens de meest recente aanbevelingen.789 We doorzochten PubMed (januari 1966 tot en met april 2004) en EMBASE (januari 1980 tot en met april 2004) met behulp van de MeSH-termen en tekstwoorden “C-reactive protein”, “pneumonia”, “acute bronchitis” en “lower respiratory tract infection” en de tekstwoorden “C reactive protein” en “lower respiratory infection”. Voor beide databases pasten we methodologische filters toe voor diagnostisch onderzoek.910 Tot slot liepen we de referenties van de gevonden artikelen na.
Selectie van onderzoeken
Wij selecteerden onderzoeken op basis van titel en samenvatting. Het moest hierbij gaan om onderzoeken waarin CRP werd vergeleken met een thoraxfoto of met microbiologisch onderzoek. Onderzoeken bij immuungecompromitteerde patiënten, intensivecarepatiënten, of patiënten met een pneumonie opgelopen in het ziekenhuis sloten we uit.
Kwaliteitsmeting
Wij beoordeelden de geselecteerde onderzoeken op hun kwaliteit aan de hand van de richtlijn van de Cochrane-diagnostiekwerkgroep.8 Vier criteria uit deze richtlijn verdienden speciale aandacht, omdat bij afwezigheid ervan de waarde van de diagnostische test wordt overschat.11 Deze zogeheten Lijmer-criteria (kader) gebruikten wij bij de sensitiviteitsanalyse.
Lijmer-criteria
- Index- en referentietest worden blind beoordeeld: de beoordelaar van de referentietest (thoraxfoto of microbiologisch onderzoek) heeft geen weet van de uitslag van de indextest (CRP) en vice versa.
- Om verificatiebias te voorkomen moet na iedere indextest (CRP) de referentietest volgen, niet slechts na een afwijkende indextest.
- Het moet gaan om een prospectief onderzoek (geen patiënt-controleonderzoek) met een klinische populatie dat is gericht op vooraf gedefinieerde klinische kenmerken van de ziekte.
- In het onderzoek wordt de setting duidelijk omschreven.
Gegevensextractie
Van ieder onderzoek construeerden we aan de hand van zo mogelijk 3 verschillende afkappunten 2 x 2-tabellen om sensitiviteit en specificiteit te kunnen berekenen. Indien we deze niet direct uit de publicatie konden afleiden, raadpleegden we de betreffende auteurs.
Statistische analyse
We gebruikten een algoritme voor het samenvatten van diagnostische testeigenschappen volgens Midgette.713 Ten eerste berekenden we de Spearmans rangcorrelatie van de proportie fout-positieven en proportie fout-negatieven van de geïncludeerde onderzoeken. Bij een negatieve correlatie berekenden we de oppervlakte onder de ROC-curve. De DerSimonian Laird ?2-test werd gebruikt om heterogeniteit te onderzoeken. Tot slot verrichtten we een subgroepanalyse op leeftijd. In een sensitiviteitsanalyse vergeleken we de onderzoeken die voldeden aan alle Lijmer-criteria met de onderzoeken die van mindere kwaliteit waren.
Resultaten
Op basis van titel en samenvatting selecteerden we 22 artikelen uit 165 referenties in PubMed en 340 referenties in EMBASE. Uiteindelijk includeerden we 17 artikelen waarvan er 13 voldoende kwantitatieve informatie bevatten voor statistische analyse.
Kwaliteitsmeting
Slechts drie onderzoeken voldeden aan de vier Lijmer-criteria.141619 Alledrie hadden een thoraxfoto als referentiestandaard (tabel 1).
Validiteitscriteria | Criteria met betrekking tot toepasbaarheid van de resultaten | ||||||||
Blinde beoordeling van index- en referentietest * | Verificatiebias is vermeden* | Prospectieve klinische populatie * | Selectiebias is vermeden | Onafhankelijke interpretatie van de indextest | Behandelingsparadox is vermeden | Setting vermeld* | Ziekteduur vermeld | Demografische gegevens (ten minste leeftijd) | |
Deel 1 Detectie van pneumonie | |||||||||
Flanders et al.† | + | + | + | + | + | ? | + | + | + |
Almirall et al. | ? | + | - | + | ? | ? | + | - | + |
Hopstaken et al.† | + | + | + | + | ? | ? | + | + | + |
Melbye et al. (1992) | - | - | + | ? | ? | ? | + | + | + |
Babu et al. | ? | ? | - | - | ? | + | + | + | + |
Melbye et al. (1988) † | + | + | + | ? | ? | + | + | - | + |
Almirall et al. | ? | + | + | + | ? | ? | + | - | + |
Prat et al. | ? | + | + | ? | ? | + | + | - | + |
Requejo et al. | ? | + | + | ? | ? | ? | - | - | - |
Garcia Vazquez et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | - | + |
Virkki et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | - | + |
Hedlund et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | - | + |
Heiskanen et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | - | + |
Nohynek et al. | ? | + | + | ? | ? | + | + | + | + |
Ortqvist et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | + | + |
Korppi et al. | ? | + | + | ? | ? | + | + | - | + |
Kerttula et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | + | + |
McCarthy et al. | ? | + | + | + | ? | + | + | - | + |
Onderzoekskenmerken
Wat betreft onze eerste onderzoeksvraag (detectie van pneumonie) hadden alle onderzoeken op één na betrekking op volwassenen. Drie onderzoeken waren in de eerste lijn verricht, twee in de tweede lijn en één onderzoek had een gemengde eerste- en tweedelijnspopulatie. De meeste onderzoeken van onze tweede onderzoeksvraag (bacteriële oorsprong van lageluchtweginfectie) gingen over kinderen. Twee onderzoeken waren verricht in een gemengde eerste- en tweedelijnspopulatie; alle andere binnen de tweede lijn.
Testeigenschappen
De testeigenschappen van CRP met betrekking tot detectie van een pneumonie of van de bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie zijn weergegeven in figuur 1.
Detectie van pneumonie
Voor het beantwoorden van onze eerste onderzoeksvraag verkregen wij van 5 onderzoeken 3 afkappunten en van 1 onderzoek 2 afkappunten om sensitiviteit en specificiteit te berekenen (n=1178). De spreiding in sensitiviteit was 10-98%, de spreiding in specificiteit 44-99%. De Spearmans rangcorrelatiecoëfficiënt (?) tussen de proportie fout-positieven en de proportie fout-negatieven was 0,33, p2-test). Subgroepanalyse bij volwassenen resulteerde in een Spearmans ? van -0,82, p=0,40 (?2-test). De ROC-curve van deze homogene subgroep is weergegeven in figuur 2. De oppervlakte onder de curve is 0,80 (95%-BI 0,75-0,85). Sensitiviteitsanalyse van de onderzoeken die voldeden aan alle Lijmer-criteria (oppervlakte onder de curve 0,84; 95%-BI 0,78-0,90) en de onderzoeken die hier niet aan voldeden (0,74; 95%-BI 0,65-0,83) liet zien dat kwaliteit van de onderzoeken geen grote invloed had.
Bacteriële oorsprong
Twaalf onderzoeken hadden betrekking op onze tweede onderzoeksvraag. Acht hiervan waren geschikt voor statistische analyse (n=1086). De spreiding in sensitiviteit was 8-100%, de spreiding in specificiteit 27-95%. Spearmans ? was –0,49; p2- test). Subgroepanalyse bij kinderen resulteerde in een Spearmans ? van –0,65; p2-test). Vanwege statistische heterogeniteit kon een ROC-curve niet worden weergegeven.
Beschouwing
CRP is onvoldoende sensitief en specifiek om een pneumonie of de bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. Het meeste diagnostisch onderzoek is methodologisch van matige kwaliteit.
Eerste onderzoeksvraag: detectie van pneumonie
Wij vonden een oppervlakte onder de ROC-curve van 0,80 voor de detectie van een pneumonie bij volwassenen door C-reactief proteïne. De toepasbaarheid van CRP heeft alles te maken met de voorafkans op een pneumonie en die is laag in de huisartsenpraktijk.31 Gaan we bijvoorbeeld uit van de gegevens van Melbye et al. voor een CRP-afkappunt van 20, een voorafkans op een pneumonie van 5%, sensitiviteit 0,80 en specificiteit 0,72, dan is de positief voorspellende waarde 12,7% en de negatief voorspellende waarde 98,6%. De kans op aanwezigheid dan wel afwezigheid van een pneumonie is na de CRP-test nauwelijks gestegen. Bovendien kan uit de ROC-curve geen optimaal afkappunt voor CRP worden bepaald. De verschillende onderzoeken waren hierin niet eenduidig.
Tweede onderzoeksvraag: bacteriële oorsprong van lageluchtweginfectie
De onderzoeken die we selecteerden voor onze tweede onderzoeksvraag waren statistisch en epidemiologisch zeer heterogeen. Hierdoor was het niet mogelijk om de diagnostische waarde van CRP voor het aantonen van een bacteriële lageluchtweginfectie samen te vatten. De onderzoeken waren van slechte methodologische kwaliteit. Van vier onderzoeken ontbraken kwantitatieve gegevens volledig.
Beperkingen
Hoewel we de onderzoeken hebben beoordeeld op hun kwaliteit volgens de gangbare Cochrane-richtlijnen, hebben we niet specifiek de kwaliteit vastgesteld van de manier waarop de referenties (‘gouden standaarden’) werden bepaald. De uitslagen van een thoraxfoto of microbiologische diagnose hangen af van de gebruikte methoden. De interpretatie van thoraxfoto's is bijvoorbeeld afhankelijk van de beoordelend radioloog en de aanwezigheid van een infiltraat hangt af van de ziekteduur.3233 Voor de microbiologische diagnose zijn de gebruikte technieken, maar ook de relatie tussen kolonisatie en pathogenese van belang. Is een gevonden bacterie pathogeen of slechts commensaal?343536
Praktische consequenties
Gezien de lage voorafkans in de huisartsenpraktijk en de onduidelijkheid over het optimale afkappunt van de CRP-test is de waarde van CRP-diagnostiek voor het aantonen van een pneumonie in de eerste lijn beperkt. Daarnaast is het aantal fout-positieve testuitslagen bij een lage specificiteit (figuur 1) aanzienlijk, wat leidt tot onnodige antibioticavoorschriften. We hebben laten zien dat de onderzoeken naar het aantonen van een bacteriële oorsprong van een lageluchtweginfectie dermate heterogeen zijn dat ook voor dit doel de CRP-test niet kan worden aanbevolen. Deze conclusie ondersteunt nog eens het standpunt in de NHG-Standaard Acuut hoesten, namelijk dat er onvoldoende bewijs is voor de aanvullende waarde van CRP bij de diagnostiek van lageluchtweginfecties.
Conclusie
C-reactief proteïne is onvoldoende sensitief en specifiek om een pneumonie of de bacteriële oorsprong van lageluchtweginfectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. De huidige onderzoeken ondersteunen het voorschrijven van antibiotica op basis van CRP bij lageluchtweginfecties in de huisartsenpraktijk niet.
Literatuur
- 1.↲Smucny JJ, Becker LA, Glazier RH, McIsaac W. Are antibiotics effective treatments for acute bronchitis? A meta-analysis. J Fam Pract 1998;47:453-60.
- 2.↲Hjortdahl P, Landaas S, Urdal P, Steinbakk M, Fuglerud P, Nygaard B. C-reactive protein: a new rapid assay for managing infectious disease in primary health care. Scand J Prim Health Care 1991;9:3-10.
- 3.↲↲Hopstaken RM, Muris JWM, Knottnerus JA, Kester ADM, Rinkens PELM, Dinant GJ. De waarde van anamnese, lichamelijk onderzoek, BSE en CRP voor de diagnose pneumonie bij acute lage-luchtweginfecties. Huisarts Wet 2004;47:9-15.
- 4.↲↲Graffelman AW, Knuistingh Neven A, Le Cessie S, Kroes ACM, Van den Broek PJ. Bacterieel of viraal? Een eenvoudig diagnostisch hulpmiddel bij lageluchtweginfecties. Huisarts Wet 2005;48:48-53.
- 5.Verheij ThJM, Salomé PhL, Bindels PJ, Chavannes AW, Ponsioen BP, Sachs APE, et al. NHG-Standaard Acuut hoesten. Huisarts Wet 2003;46:496-506.
- 6.↲Diederichsen HZ, Skamling M, Diederichsen A, Grinsted P, Antonsen S, Petersen PH, et al. [A randomized controlled trial of the use of CRP rapid test as a guide to treatment of respiratory infections in general practice.] Ugeskr Laeger 2001;163:3784-7. [Danish]
- 7.↲↲Midgette AS, Stukel TA, Littenberg B. A meta-analytic method for summarizing diagnostic test performances: receiver-operating-characteristic – summary point estimates. Med Decis Making 1993;13:253-7.
- 8.↲↲Cochrane Methods Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests: Recommended Methods, updated 6 June 1996. http://www.cochrane.org/cochrane/sadtdoc1.htm.
- 9.↲↲Devillé WL, Buntinx F, Bouter LM, Montori VM, De Vet HCW, Van der Windt DAWM, et al. Conducting systematic reviews of diagnostic studies: didactic guidelines. BMC Medical Research Methodology 2002;2:9.
- 10.↲Bachmann LM, Estermann P, Glanville J, Kronenberg C, Ter Riet G. Identifying diagnostic accuracy studies in EMBASE. J Med Libr Assoc 2003;91:341-6.
- 11.↲Lijmer JG, Mol BW, Heisterkamp S, Bonsel GJ, Prins MH, Van der Meulen JHP, et al. Empirical evidence of design-related bias in studies of diagnostic tests. JAMA 1999;282:1061-6.
- 12.Jüni P, Douglas GA, Egger M. Systematic review in health care: assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001;323:42-6.
- 13.↲Koch H, Meerkerk GJ, Zaat JO, Ham MF, Scholten RJ, Assendelft WJJ. Accuracy of carbohydrate-deficient transferrin in the detection of excessive alcohol consumption: a systematic review. Alcohol Alcohol 2004;39:75-85.
- 14.↲Flanders SA, Stein J, Shochat G, Sellers K, Holland M, Maselli J, et al. Performance of a bedside C-reactive protein test in the diagnosis of community-acquired pneumonia in adults with acute cough. Am J Med 2004;116:529-35.
- 15.Almirall J, Bolibar I, Toran P, Pera G, Boquet X, Balanzo X, et al. Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia. Chest 2004;125:1335-42.
- 16.↲Hopstaken RM, Muris JW, Knottnerus JA, Kester AD, Rinkens PE, Dinant GJ. Contributions of symptoms, signs, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein to a diagnosis of pneumonia in acute lower respiratory tract infection. Br J Gen Pract 2003;53:358-64.
- 17.Melbye H, Straume B, Brox J. Laboratory tests for pneumonia in general practice: the diagnostic values depend on the duration of illness. Scand J Prim Health Care 1992;10:234-40.
- 18.Babu G, Ganguly NK, Singhi S, Walia BNS. Value of C-reactive protein concentration in diagnosis and management of acute lower respiratory infections. Trop Geogr Med 1989;41:309-15.
- 19.↲Melbye H, Straume B, Aasebo U, Brox J. The diagnosis of adult pneumonia in general practice. Scand J Prim Health Care 1988;6:111-7.
- 20.Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, Gimenez M, Azuara M, Jimenez O, et al. Procalcitonin, C-reactive protein and leukocyte count in children with lower respiratory tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003;22:963-8.
- 21.Requejo HI, Cocoza AM. C-reactive protein in the diagnosis of community-acquired pneumonia. Braz J Infect Dis 2003;7:241-4.
- 22.Garcia Vazquez E, Martinez JA, Mensa J, Sanchez F, Marcos MA, De Roux A, et al. C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003;21:702-5.
- 23.Virkki R, Juven T, Rikalainen H, Svedstrom E, Mertsola J, Ruuskanen O. Differentiation of bacterial and viral pneumonia in children. Thorax 2002;57:438-41.
- 24.Hedlund J, Hansson LO. Procalcitonin and C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis. Infection 2000;28:68-73.
- 25.Heiskanen-Kosma T, Korppi M. Serum C-reactive protein cannot differentiate bacterial and viral aetiology of community-acquired pneumonia in children in primary healthcare settings. Scand J Infect Dis 2000;32:399-402.
- 26.Nohynek H, Valkeila E, Leinonen M, Eskola J. Erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count and serum C-reactive protein in assessing etiologic diagnosis of acute lower respiratory infections in children. Pediatr Infect Dis J 1995;14:484-90.
- 27.Ortqvist A, Hedlund J, Wretlind B, Carlstrom A, Kalin M. Diagnostic and prognostic value of interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired pneumonia. Scand J Infect Dis 1995;27:457-62.
- 28.Korppi M, Kroger L. C-reactive protein in viral and bacterial respiratory infection in children. Scand J Infect Dis 1993;25:207-13.
- 29.Kerttula Y, Leinonen M, Koskela M, Makela PH. The aetiology of pneumonia. Application of bacterial serology and basic laboratory methods. J Infect 1987;14:21-30.
- 30.McCarthy PL, Frank AL, Ablow RC, Masters SJ, Dolan TF Jr. Value of the C-reactive protein test in the differentiation of bacterial and viral pneumonia. J Pediatr 1978;92:454-6.
- 31.↲Melbye H, Berdal BP, Straume B, Russell H, Vorland L, Thacker WL. Pneumonia – a clinical or radiographic diagnosis? Etiology and clinical features of lower respiratory tract infection in adults in general practice. Scand J Infect Dis 1992;24:647-55.
- 32.↲Hopstaken RM, Witbraad T, Van Engelshoven JMA, Dinant GJ. Inter-observer variation in the interpretation of chest radiographs for pneumonia in community-acquired lower respiratory tract infections. Clin Radiol 2004;59:743-52.
- 33.↲Bartlett JG, Mundy LM. Community-acquired pneumnia. N Engl J Med 1995;333:1618-24.
- 34.↲Boersma WG, Lowenberg A, Holloway Y, Kuttschrutter H, Snijder JA, Koeter GH. Pneumococcal capsular antigen detection and pneumococcal serology in patients with community acquired pneumonia. Thorax 1991;46:902-6.
- 35.↲Lim WS, Macfarlane JT, Boswell TCJ, Harrison TG, Rose D, Leinonen M, et al. Study of community acquired pneumonia aetiology (SCAPA) in adults admitted to hospital: implications for management guidelines. Thorax 2001;56:296-301.
- 36.↲Lode H, Schaberg T, Raffenberg M, Mauch H. Diagnostic problems in lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993;Suppl A:29-37.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.