Inhalatiecorticosteroïden zijn niet zinvol bij jonge kinderen met luchtwegklachten?

Inleiding

Huisartsen zien regelmatig jonge kinderen met luchtwegklachten zoals hoesten, piepen en benauwdheid. Ongeveer eenderde van alle kinderen krijgt voor het 3e jaar minstens één keer te maken met piepen.12 Vaak worden deze klachten uitgelokt door virale infecties. Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat de klachten in de loop van de tijd spontaan verdwijnen bij tweederde deel van de kinderen. Daarom spreekt men ook wel van transient wheeze. Een minderheid van de kinderen houdt klachten die later vaak als astma worden aangeduid: persistent wheeze.1 Huisartsen schrijven bij deze recidiverende luchtwegklachten vaak inhalatiecorticosteroïden (ICS) voor – de eerste keuze voor een onderhoudsbehandeling van astma.34 De diagnose astma is moeilijk te stellen bij kinderen onder de 5 jaar. Het is daarom lastig te bepalen welke kinderen baat hebben bij behandeling met ontstekingsremmers.5 Onderzoek naar de effectiviteit van ICS bij jonge kinderen met astma laat positieve resultaten zien.6789 Er is echter nog geen klinische trial uitgevoerd in de eerste lijn, waar de meeste kinderen met recidiverende luchtwegklachten worden behandeld, waardoor de rol van ICS bij jonge kinderen met recidiverende luchtwegklachten in de huisartsenpraktijk nog onduidelijk is. Wij wilden bepalen hoe effectief ICS zijn bij kinderen tussen de 1 en 5 jaar die met recidiverende luchtwegklachten bij de huisarts komen. Daarvoor voerden wij een multicentre gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uit.

Methoden

Wij geven hier slechts een beknopte weergave van de methoden. Voor details verwijzen we naar het oorspronkelijke artikel in Pulmonary Pharmacology & Therapeutics.

Patiënten

We stuurden schriftelijke informatie over het onderzoek naar huisartsen in de omgeving van de drie onderzoekscentra (Groningen, Leeuwarden en Zwolle). Van juni 2001 tot en met januari 2003 selecteerden de huisartsen kinderen tussen de 1 en 5 jaar met astma-achtige klachten bij wie zij onderhoudsmedicatie overwogen. We excludeerden:

• kinderen die vanaf 4 weken voor de start van het onderzoek ICS hadden gebruikt;
• kinderen die vanaf 8 weken voor de start orale corticosteroïden hadden gebruikt;
• kinderen met andere longaandoeningen;
• kinderen met slecht gecontroleerde systemische aandoeningen;
• kinderen van wie de ouders de dagboekjes niet konden invullen;
• kinderen die de medicatie niet goed toegediend konden krijgen;
• kinderen die aan ander onderzoek deelnamen.

Voor inclusie moesten de kinderen in de run in-periode van 2 weken op minimaal 7 dagen luchtwegklachten hebben gehad. Om dit te achterhalen noteerden de ouders in een dagboekje de luchtwegklachten en het gebruik van een kortwerkend Bèta-2-sympathicomimeticum (salbutamol) bij klachten van hun kind. De kinderen die voldeden aan de bovengenoemde criteria zijn gerandomiseerd. We hebben één keer bloed bij hen afgenomen voor onderzoek naar het aantal eosinofielen, het totaal IgE, en specifiek IgE tegen inhalatie- en voedselallergenen (Phadiatop^® en Fx5E). Ouders kregen schriftelijk en mondeling informatie over het onderzoek en ondertekenden het toestemmingsformulier. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) en de Medisch Ethische Commissies van de genoemde onderzoekscentra gaven goedkeuring aan het onderzoek.

Interventies

De onderzoeksperiode duurde 6 maanden. In die periode namen de kinderen 2 keer per dag 2 pufjes van 50 microg fluticason propionaat of een placebo. Zij inhaleerden het middel via een dosisaerosol met voorzetkamer (Babyhaler^®), met een mondstuk of een mondkapje. De computer genereerde een randomisatielijst waarmee de medicatie in blokken van 4 werd toegewezen. De kinderen, hun ouders en de onderzoekers/artsen kenden de groepsindeling niet en zij konden de behandelingen niet van elkaar onderscheiden. Het gebruik van salbutamol bij klachten was in beide groepen toegestaan.

Uitkomstmaten

De nulmeting vond plaats na de run in-periode van 2 weken. Verdere metingen werden na 1, 3 en 6 maanden behandeling uitgevoerd in 1 van de 3 onderzoekscentra. De ouders van de kinderen scoorden ’s avonds en ’s ochtends het hoesten, piepen en de kortademigheid bij hun kind op een schaal van 0-3 (0=geen klachten; 1=mild, 2=matig, 3=ernstig) en noteerden de scores in een dagboekje. Op basis hiervan berekenden we somscores. Allereerst onze primaire uitkomstmaat: de dagelijkse symptoomscore over 24 uur (schaal 0-18). Daarnaast de symptoomscore overdag (schaal 0-9) en de nachtelijke symptoomscore (schaal 0-9). Secundaire uitkomstmaten waren het percentage symptoomvrije dagen/nachten, het gebruik van salbutamol bij klachten (noodmedicatie), bijwerkingen (adverse events) en longfunctie. De longfunctie is gemeten met methodes die geschikt zijn voor jonge kinderen: de interruptertechniek en de geforceerde oscillatietechniek.101112

Statistische analyse

De steekproefomvang was gebaseerd op een eerder onderzoek naar de effectiviteit van ICS bij kinderen gedurende een periode van 3 maanden.13 Om een verschil van 0,9 punten vast te kunnen stellen in de symptoomscore tussen de behandelgroepen waren 66 deelnemers in elke behandelgroep nodig (2-zijdige alfa = 0,05; power = 90%). We bepaalden het verschil in de primaire uitkomst met een variantie-analyse voor herhaalde metingen (SAS PROC MIXED). De bijbehorende schattingsmethode corrigeert een eventuele vertekening door ontbrekende waarden zo goed mogelijk, waardoor we voldeden aan het intention to treat-principe. De run in-score is als co-variabele in de analyse meegenomen. Longfunctievariabelen zijn op dezelfde manier geanalyseerd, waarbij we corrigeerden voor lengte, gewicht, leeftijd en gebruik van luchtwegverwijder. Voor de kans op een symptoomvrije dag of nacht per meetmoment en per groep gebruikten we het logistische model, waarbij we rekening hielden met herhaalde metingen per kind (SAS PROC GLIM met GEE-methode). Het percentage symptoomvrije dagen van een kind tijdens de run in-periode namen we in de analyse mee als co-variabele. Behandeleffecten (Fluticasonpropionaat (FP) versus placebo) zijn uitgedrukt in odds ratio’s met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95%-BI). We analyseerden het gebruik van noodmedicatie via Poisson regressie-analyse, waarbij we rekening hielden met herhaalde metingen per kind (SAS PROC GLIM met GEE-methode). Behandelingseffecten zijn hier uitgedrukt in rate ratio’s met 95%-BI. We vergeleken het percentage kinderen met een adverse event (AE) en het aantal AE’s tussen de twee groepen met respectievelijk Fisher’s exacte toets en de Mann-Whitney toets. Verder onderzochten we exploratief via interactietermen of een aantal baselinekenmerken het behandelingseffect op de primaire uitkomstmaten beïnvloedden. Dit ging bijvoorbeeld om de familiegeschiedenis, de leeftijd waarop de klachten zijn begonnen en passief roken.

Resultaten

In totaal waren 182 huisartsen geïnteresseerd in het onderzoek. Zij kregen nadere informatie over het onderzoek en formulieren om geschikte kinderen aan te melden bij de onderzoeker. De huisartsen hebben 171 kinderen aangemeld. Ouders van 136 kinderen gaven toestemming om aan het onderzoek deel te nemen. Zij werden met hun kind uitgenodigd voor een screeningsbezoek (zie figuur 1). De ouders van de 35 kinderen die niet mee wilden doen hadden hiervoor uiteenlopende redenen. Zo wilden 12 ouders geen risico lopen in de placebogroep terecht te komen, gezien de ernst van de klachten van hun kind. Ouders van 13 andere kinderen vonden de luchtwegklachten van hun kind juist te gering voor behandeling. Van de 136 gescreende kinderen moesten we er 40 excluderen na de run in-periode. De meerderheid van deze kinderen (n=31) had volgens het dagboekje te weinig klachten gehad. Na randomisatie van de 96 kinderen (uit 70 verschillende huisartsenpraktijken) bestonden beide behandelgroepen uit 48 kinderen. Tijdens de behandelingsperiode stopten 3 kinderen in de FP-groep: 2 vanwege tijdgebrek van de ouders en 1 omdat de luchtwegklachten verslechterden. In de placebogroep stopten 5 kinderen: 3 omdat de luchtwegklachten verslechterden (2 van hen zijn daarvoor in het ziekenhuis opgenomen), 1 omdat het geen klachten meer had en 1 vanwege drukte thuis en het gevoel van de ouders dat de behandeling weinig effect had.

De symptoomscore vertoonde een significante verbetering van klachten in beide groepen: de FP- en de placebogroep. We vonden geen verschil in verbetering tussen de groepen (tabel 2). Tabel 3 laat zien dat het percentage symptoomvrije dagen/nachten in beide groepen is toegenomen, met opnieuw geen verschil tussen de groepen. Ook rond het gebruik van noodmedicatie vonden we geen statistisch significante verschillen tussen beide behandelgroepen. De bijwerkingen (adverse events) die zijn opgetreden tijdens het onderzoek in beide behandelgroepen staan in tabel 4. In de placebogroep verergerden de klachten van 2 kinderen zodanig dat zij in een ziekenhuis werden opgenomen. Het aantal kinderen met bijwerkingen verschilde niet tussen de groepen: 30 in de FP-groep en 29 in de placebogroep. De waarden van de longfunctie hebben betrekking op de kinderen bij wie het op alle meetmomenten is gelukt een longfunctiemeting uit te voeren met de interruptertechniek (Rint) en/of geforceerde oscillatietechniek (FOT). De 57 kinderen met succesvolle Rintmetingen (24 in de FP-groep en 33 in de placebogroep) waren met een gemiddelde leeftijd van 3,3 jaar jonger dan de 39 kinderen met succesvolle FOT-metingen (14 in de FP-groep en 25 in de placebogroep; gemiddelde leeftijd 3,7 jaar). Bij aanvang van het onderzoek waren er geen verschillen tussen de longfuncties van de twee behandelgroepen. Met uitzondering van een trend in het voordeel van de FP-groep (p=0,058) op 1 FOT-parameter, namelijk de frequentieafhankelijkheid, vonden wij geen verschillen tussen de groepen. Behalve het totaal IgE op baseline vonden wij geen factoren (zoals eczeem, roken van moeder tijdens zwangerschap, longfunctie op baseline) die het behandeleffect beïnvloedden.

Discussie

Ons onderzoek laat zien dat behandelingen met ICS of met een placebo geen verschillen opleveren in de luchtwegklachten van jonge kinderen die daarmee bij de huisarts kwamen. In beide groepen verbeterden de klachten evenveel. Bij het merendeel van de jonge kinderen met luchtwegklachten zal een afwachtend beleid, eventueel met symptomatische behandeling, volstaan aangezien de klachten na verloop van tijd vaak verdwijnen. Een pilotonderzoek in Engeland naar de effectiviteit van ICS bij kinderen in een huisartsenpopulatie leverde vergelijkbare resultaten op.14 Het voorschrijven van ICS in de huisartsenpraktijk aan jonge kinderen met luchtwegklachten is echter heel gangbaar. Dit onderzoek geeft aanleiding tot heroverweging van het veelvuldig gebruik van ICS. Er zijn nog onvoldoende aanwijzingen dat behandeling met ICS astma kan voorkomen. Integendeel, recente publicaties concluderen dat behandeling met ICS geen modulerend effect heeft op het beloop van de klachten.815 Nationale en internationale richtlijnen noemen ICS als eerste keus voor de onderhoudsbehandeling van astma ter verbetering van de klachten, longfunctie en om het aantal exacerbaties te verminderen – zowel voor volwassenen als voor kinderen.3416 Terwijl ons onderzoek geen effect van ICS laat zien, toonden meerdere andere onderzoeken juist positieve effecten aan van ICS bij kinderen.6789 We kunnen deze tegenstrijdige resultaten mogelijk verklaren aan de hand van de selectie van patiënten: een heterogene groep jonge kinderen met luchtwegklachten zoals de huisarts die ziet versus een streng geselecteerde groep kinderen bij wie de diagnose astma zeer waarschijnlijk is. De interpretatie van onze onderzoeksresultaten kan beïnvloed zijn door de groepsgrootte en de kenmerken van de onderzoekspopulatie. De inclusie van kinderen liet helaas te wensen over: in totaal zijn er in anderhalf jaar tijd 171 kinderen aangemeld. Van de 135 gescreende kinderen moesten we er 40 excluderen, onder wie 31 kinderen die te weinig klachten hadden tijdens de run in-periode. Daardoor konden we slechts 96 kinderen includeren, in plaats van de benodigde 132. Inclusieproblemen komen vaak voor. Verschillende factoren speelden hierbij een rol.17 De belangrijkste reden was waarschijnlijk het feit dat de huisarts de ouders tijdens het consult moest informeren over het onderzoek. Toch is gebrek aan power waarschijnlijk niet de reden dat we geen verschil vonden tussen de groepen. De omvang van 48 kinderen per groep levert (onder dezelfde aannames) namelijk een power van 79% op. Het is mogelijk dat wij meer kinderen met voorbijgaande klachten hebben geïncludeerd dan onderzoeken die wel positieve effecten van ICS vonden.69 Wij benadrukken echter dat de onderzoekspopulatie bestaat uit kinderen bij wie de huisarts overwoog te starten met ICS. We kunnen de resultaten onzes inziens generaliseren naar de groep kinderen bij wie de huisarts in de klinische praktijk afweegt of hij wel of niet zal gaan behandelen. Door kinderen in de huisartsenpraktijk te recruteren, includeerden wij wellicht meer kinderen met mildere klachten dan bij onderzoeken in ziekenhuispopulaties, waar meestal kinderen met ernstigere klachten worden behandeld. Vonden we misschien geen positief effect omdat de klachten op baseline zo gering waren dat er geen ruimte was voor verbetering? Dat is volgens ons geen goede verklaring. Een score van 2,7 op een schaal van 0 tot 18 (waarbij een hogere score meer en ernstigere klachten betekent) is inderdaad niet hoog en impliceert milde klachten. De resultaten laten echter zien dat beide groepen een verbetering registreren, tot een gemiddelde score van respectievelijk 1,4 en 1,1 in de ICS- en placebogroep. Deze resultaten geven aan dat er wel degelijk ruimte was voor verbetering, maar dat er geen verschil was in gemiddelde verandering tussen beide groepen. Wij benadrukken dat we alleen op groepsniveau conclusies kunnen trekken. Het onderzoek gaf helaas niet voldoende handvatten voor behandelingsadviezen voor subgroepen of individuele kinderen. Wij realiseren ons terdege dat sommige kinderen met luchtwegklachten in de huisartsenpraktijk wel baat hebben bij ICS, maar de selectie van deze kinderen op voorhand is niet mogelijk.

In dit onderzoek kozen we voor ICS als onderhoudsbehandeling. Wij beseffen dat er in de praktijk niet altijd sprake zal zijn van continue behandeling. Ouders zijn geneigd te stoppen met medicatie als het kind geen klachten meer heeft en huisartsen schrijven ICS niet alleen als onderhoudsmedicatie voor, maar ook voor gebruik in periodes met klachten (korte kuren ICS). Een onderzoek bij jonge kinderen met een verhoogde kans op astma en periodieke luchtwegklachten liet geen effect zien van kortdurende ICS-behandeling.18 Er is dan ook onvoldoende bewijs om deze vorm van ICS-behandeling te adviseren. Verder maakt ons onderzoek duidelijk dat ICS als proefbehandeling follow-upbezoeken vereist om de klachten te monitoren. Een verbetering van de klachten kan spontaan zijn, en de huisarts moet zich realiseren dat hij de ICS mogelijk kan afbouwen of stoppen.

Samenvattend concluderen wij dat onderhoudsbehandeling met ICS gedurende een periode van zes maanden bij jonge kinderen die met recidiverende luchtwegklachten bij de huisarts komen, geen meerwaarde heeft. De rol van ICS bij behandeling van deze heterogene groep kinderen, bij wie het lastig is de diagnose astma te stellen, is nog onduidelijk. Het merendeel van deze kinderen heeft klachten die vanzelf voorbij gaan, waardoor een afwachtend beleid zal volstaan, eventueel met symptomatische behandeling. Dit neemt niet weg dat onderhoudstherapie met ICS zinvol en effectief kan zijn, ook op deze jonge leeftijd. We hebben echter in de praktijk nog geen adequate manier om de kinderen te selecteren die daar baat bij zullen hebben.