Behandeling van acute lage-luchtweginfecties in de huisartsenpraktijk

Inleiding

Bij acute bronchitis en exacerbaties van COPD of astma is de waarde van behandeling met een antibioticum twijfelachtig. Bij een pneumonie wordt deze behandeling echter alom geaccepteerd. Het blijkt echter veelal onmogelijk met anamnese en lichamelijk onderzoek acute bronchitis van pneumonie te onderscheiden. De beslissing wel of geen antibiotica voor te schrijven aan een patiënt is dan ook vaak gebaseerd op irrationele gronden.123456 In Nederland wordt, evenals in de Verenigde Staten en Groot-Brittannië, bij patiënten met een acute bronchitis in ongeveer 80% van de gevallen een antibioticum voorgeschreven.789 Als een huisarts besluit een lage-luchtweginfectie (LLWI) met een antibioticum te behandelen, dan is amoxicilline in Nederland het geneesmiddel van eerste keus.10111213 Veel voorkomende luchtweg-pathogenen ( Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae) vertonen in ons land nog weinig resistentie voor amoxicilline.14 Amoxicilline werkt niet bij infecties die worden veroorzaakt door de atypische verwekkers Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae en Legionella pneumophila. Deze pathogenen zijn verantwoordelijk voor 1% tot 50% van de gevallen van LLWI.15161718192021 Roxitromycine en andere macroliden worden in de Verenigde Staten en Canada aanbevolen als middelen van eerste keus voor de empirische behandeling van laagrisicopatiënten met een buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie,222324 omdat deze middelen bij zowel de meeste typische als atypische pathogenen werkzaam zijn.2526272829 Eerstelijnsonderzoeken naar de behandeling van de totale groep LLWI's en gerandomiseerde onderzoeken met amoxicilline en roxitromycine of andere nieuwe macroliden ontbreken. In dit dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek gingen wij na of de voorkeur voor amoxicilline in Nederland gegrond is. Amoxicilline of roxitromycine werd voorgeschreven aan LLWI-patiënten die naar de mening van hun huisarts met een antibioticum moesten worden behandeld. Vervolgens werden de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van deze geneesmiddelen met elkaar vergeleken.

Methoden

De betrokken huisartsen sloten volwassen patiënten met een LLWI die zij met antibiotica wilden behandelen in voor deelname aan het onderzoek. Tabel 1 bevat een overzicht van de in- en exclusiecriteria. Op dag 1 werden basisgegevens verzameld om de vergelijkbaarheid van prognostische factoren tussen de interventiegroepen te kunnen beoordelen. De huisarts nam een uitgebreide anamnese af en voerde lichamelijk onderzoek uit. Verder werden een sputummonster, een mondspoeling en een nasofaryngeale uitstrijk afgenomen voor bacteriologisch onderzoek. Veneuze-bloedmonsters voor biochemische, hematologische en serologische (initiële titers van de virussen M. pneumoniae en L. pneumophila) parameters werden afgenomen.

Interventie

Na afname van de monsters werden de patiënten aselect toegewezen aan orale behandeling met ofwel driemaal daags 500 mg amoxicilline gedurende 10 dagen ofwel eenmaal daags 300 mg roxitromycine gedurende 10 dagen. Met een computerprogramma werd centraal voor elke deelnemende instelling een randomisatielijst klaargemaakt. Met behulp van een double-dummy-techniek werden patiënten, behandelend artsen en onderzoekers voor de toegewezen medicatie geblindeerd. Dit was noodzakelijk omdat doseringsschema's van amoxicilline en roxitromycine van elkaar verschillen (driemaal daags versus eenmaal daags) en deze middelen er niet hetzelfde uitzien (capsule versus tablet). Alle capsules en tabletten waren gelijk van uiterlijk en smaak. De therapietrouw werd gemeten met Medical Event Monitoring Systems (MEMS). Dit is een elektronisch registratiesysteem waarmee frequentie en tijdstip van inname van orale medicatie worden vastgelegd.30

Thoraxfoto's

Van iedere patiënt werden thoraxfoto's (lateraal en voorachterwaarts) gemaakt. De röntgenfoto's werden door twee radiologen beoordeeld op de aan- of afwezigheid van infiltraten. Als de radiologen van mening verschilden, vond de definitieve beoordeling door een derde radioloog plaats. De radiologen waren geblindeerd voor de klinische gegevens, de behandeling van de patiënten en de radiologische beoordeling van hun collega('s).

Follow-up

Vervolgconsulten, gelijk aan het consult op dag 1, vonden plaats op de dagen 10 en 28. Tijdens de behandeling (dag 1 tot en met dag 10) en op de dagen 21 en 27 hielden de patiënten een dagboek bij waarin zij klachten en de invloed hiervan op hun dagelijkse bezigheden noteerden.

Uitkomstmaten

We beoordeelden de werkzaamheid van amoxicilline en roxitromycine door de klinische genezing te vergelijken op dag 10 (de primaire uitkomstmaat) en dag 28. Een bevredigende klinische genezing werd op 4 manieren gedefinieerd: afname van LLWI-klachten; ontbreken van LLWI-klachten; afname van afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek en ontbreken van afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek. Alle andere uitkomsten beschouwden we als ‘geen genezing’. We definieerden bacteriologische genezing als de afwezigheid van groei van een predominante bacterie (gekweekt op dag 1) in een sputummonster dat op dag 10 was afgenomen. We vergeleken in de 2 groepen de tijd die verstreek totdat zelfgerapporteerde klachten verminderden of verdwenen op dag 1 tot en met 10 en op de dagen 21 en 27. Het percentage patiënten dat de dagelijkse bezigheden geheel of gedeeltelijk had gestopt, werd per dag gevolgd. Therapietrouw en bijwerkingenprofiel werden vastgelegd. Therapie-trouw definieerden we als het aantal ingenomen doses als percentage van het aantal voorgeschreven doses.

Statistische analyses

De werkzaamheid van amoxicilline en roxitromycine beoordeelden we met een intention-to-treat-analyse. Verschillen werden getoetst met een tweezijdige chi-kwadraattoets (a= 0,05). We deden een multipele logistische regressieanalyse om het effect van eventuele verschillen in basisgegevens tussen de gerandomiseerde groepen te analyseren. Verschillen in de intensiteit en afname van de klacht en de tijd totdat geheel of gedeeltelijk gestaakte dagelijkse bezigheden konden worden hervat, werden met de Gehantoets in levenstafelanalyses getoetst. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie 8.0.

Resultaten

Patiëntenpopulatie

Vijfentwintig huisartsen in 15 praktijken includeerden van januari 1998 tot april 1999 196 patiënten in de leeftijd van 18 tot 89 jaar. Negenennegentig patiënten kregen amoxicilline en 97 patiënten roxitromycine ( figuur 1). Beide groepen waren vergelijkbaar voor demografische gegevens, ziekteverschijnselen, eventuele comorbiditeit, aangetoonde pathogenen en röntgenologische afwijkingen ( tabel 2). Uit de multipele logistische regressieanalyse bleek dat correctie voor (kleine) verschillen in de basisgegevens geen invloed had op de onderzoeksconclusie.

Klinische genezing

Vroege follow-up

Het klinische-genezingspercentage, gedefinieerd als afname van zowel klachten als afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek op de tiende dag na randomisatie, was hoog en verschilde niet significant tussen de twee groepen. Toepassing van de strengere definities van klinische genezing, het volledig ontbreken van klachten of het volledig ontbreken van afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek, leidde tot dezelfde conclusie. De absolute genezingspercentages bij deze strengere definitie waren laag ( tabel 3). In twee gevallen (één amoxicilline en één roxitromycine) werd de behandeling met de onderzoeksmedicatie door de arts gestaakt wegens een onbevredigende klinische respons. Beide patiënten herstelden snel na een behandeling met een ander antibioticum. Eén patiënt staakte op eigen initiatief de behandeling met amoxicilline na acht dagen omdat hij exantheem en urticaria ontwikkelde. De patiënt herstelde snel zonder verdere behandeling.

Late follow-up

Volgens de eindbeoordeling van de huisartsen bestond er op dag 28 geen significant verschil in klinische-genezingspercentages tussen beide groepen, al was het percentage patiënten met een afname van klachten in de amoxicillinegroep significant hoger dan in de roxitromycinegroep ( tabel 3). Ook hier lagen de genezingspercentages veel lager wanneer de strengere definitie van genezing werd gehanteerd. Volgens de huisartsen (eindconclusie) waren 11 patiënten in de amoxicillinegroep en 8 patiënten in de roxitromycinegroep na 28 dagen klinisch niet genezen. Van deze patiënten herstelden er 10 (5 in elke groep) hierna snel of consulteerden hun arts niet meer voor deze klacht. Negen patiënten (6 amoxicilline, 3 roxitromycine) met een COPD-exacerbatie keerden langzaam terug naar de klinische toestand die zij vóór de exacerbatie hadden. Bij 4 patiënten (3 amoxicilline, 1 roxitromycine) werd longkanker vastgesteld. Bij één van hen werd een curatieve bilobectomie verricht. De andere 3 patiënten werden palliatief behandeld.

Zelfgerapporteerde genezing

De tijd tot de klachten verdwenen, was volgens de patiëntendagboeken gelijk voor de twee onderzoeksgroepen ( figuren 2a en 2b). Het percentage patiënten dat de dagelijkse activiteiten geheel achterwege gelaten had, werd in het verloop van de tijd gevolgd. Op dag 1 had meer dan de helft van de patiënten in de amoxicillinegroep en minder dan 40% van de patiënten in de roxitromycinegroep de dagelijkse bezigheden geheel gestaakt. Dit percentage was in beide groepen op dag 10 gedaald tot onder 20% en op dag 28 tot onder 10%. De verschillen tussen de amoxicilline- en de roxitromycinegroep waren niet significant. Het percentage patiënten dat de dagelijkse bezigheden gedeeltelijk had gestaakt daalde in beide behandelgroepen geleidelijk van ongeveer 75% op dag 1 tot 30% op dag 10 en 20% op dag 28.

Bacteriologische beoordeling

Bij 91 patiënten (46%) werden lage-luchtwegpathogenen aangetoond. Virussen kwamen het vaakst voor, gevolgd door H. (para)influenzae, S. pneumoniae en M. catarrhalis ( tabel 4).

Bacteriologische genezing werd bereikt bij 21 van de 23 patiënten (91%) in de amoxicillinegroep en bij 23 van de 27 patiënten (85%) in de roxitromycinegroep (ns, Fisher-exacttest). Bij 9 patiënten in de amoxicillinegroep en 8 patiënten in de roxitromycinegroep werd alleen in het monster dat na 10 dagen werd afgenomen de groei van een predominant bacterieel pathogeen (superinfectie) aangetoond.

Bijwerkingenprofiel en therapietrouw

Bij 19 van de 99 (19%) met amoxicilline behandelde patiënten werd melding gemaakt van 30 mogelijke of waarschijnlijke bijwerkingen: diarree (13), maagpijn (3), hoofdpijn (3) en 11 andere bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en exantheem, eenmaal elk. In de roxitromycinegroep werden bij 16 patiënten (16%) 24 bijwerkingen gerapporteerd: misselijkheid (5), diarree (4), braken (4), exantheem (2), hoofdpijn (2) en 7 andere, waaronder pruritus ani, duizeligheid en milde bradycardie, eenmaal elk. De therapietrouw was hoog. Van 160 patiënten (78 in de amoxicillinegroep, 82 in de roxitromycinegroep) waren MEMS-gegevens beschikbaar. Het totale therapietrouwpercentage voor beide patiëntengroepen was 98%. Het aantal patiënten met een therapietrouwpercentage lager dan 90% was in de amoxicillinegroep respectievelijk 7 voor de tabletten en 4 voor de capsules. In de roxitromycinegroep was dit aantal respectievelijk 0 en 6 patiënten.

Discussie

In dit onderzoek toonden wij aan dat amoxicilline en roxitromycine even goed werken bij de behandeling van LLWI in de Nederlandse huisartsenpraktijk. De klinische-genezingspercentages na 10 dagen behandelen met antibiotica waren in beide onderzoeksgroepen ongeveer 90%, al was slechts een minderheid van de patiënten volledig klachtenvrij. Bij de follow-up na 28 dagen bleven de genezingspercentages hoog. Wat betreft afname van klachten vertoonde de amoxicillinegroep een significant hoger genezingspercentage dan de roxitromycinegroep. Dit significante verschil had echter geen invloed op de eindconclusie van de huisartsen na afronding van de follow-up: 90% van de patiënten die één van beide geneesmiddelen kreeg, was effectief behandeld. De gegevens uit de patiëntendagboeken kwamen met dit oordeel overeen. Tussen beide onderzoeksgroepen werden geen significante verschillen waargenomen wat betreft de tijd tot het verdwijnen van de klachten, het cumulatieve genezingspercentage per dag en de invloed van het ziekzijn op de dagelijkse bezigheden. De bijwerkingen waren gering en kwamen evenveel voor in beide groepen, met uitzondering van diarree, dat in de amoxicillinegroep vaker voorkwam. Ongeveer de helft van de patiënten had zowel volgens de huisartsen als de patiënten zelf na 28 dagen geen ziekteverschijnselen meer. Volledig herstel na een LLWI duurt dus vaak langer dan 4 weken. Hoewel LLWI's meestal in de huisartsenpraktijk worden behandeld, worden de diagnostische en therapeutische beslissingen gewoonlijk gebaseerd op de ervaringen van klinisch werkzame specialisten en op de resultaten van in ziekenhuizen uitgevoerde onderzoeken. Extrapolatie van deze resultaten naar de huisartsenpraktijk is van beperkte waarde. In ons onderzoek werden patiënten geworven, gediagnosticeerd en behandeld door huisartsen in hun natuurlijke omgeving, waarbij de reguliere zorg zo veel mogelijk werd gehandhaafd. In (meestal tweedelijns)onderzoeken naar community-acquired pneumonie werden oorzakelijke pathogenen bij 50 tot 69% van de patiënten vastgesteld.151617182223243132 In eerstelijnsonderzoeken naar acute bronchitis en LLWI's zijn de gerapporteerde percentages aanzienlijk lager (16 tot 44%).2021222324252627282930313233-35 In ons onderzoek was dit percentage 46%. Omdat in slechts 3 gevallen een atypisch pathogeen (tweemaal M. pneumoniae, eenmaal L. pneumophila) de vermoedelijke ziekteverwekker was, is het potentiële voordeel van macroliden ten opzichte van amoxicilline minimaal. Bovendien wordt de bacteriële resistentieontwikkeling tegen macroliden aanzienlijk geacht.3637 In Finland is aangetoond dat de bacteriële resistentie tegen erytromycine snel toegenomen is na gestegen gebruik van macroliden.38 In tegenstelling tot alarmerende rapportages in de literatuur151819202122233940 ondersteunt de lage incidentie van M. pneumoniae, L. pneumophila en C. pneumoniae in dit onderzoek de conservatieve benadering (amoxicilline of doxycycline) voor de eerste behandeling van een community-acquired LLWI in Nederland. M. pneumoniae komt in een hoge frequentie voor in cyclussen van 4 tot 5 jaar.41 Deze tijdscyclus impliceert dat de frequentie van M. pneumoniae hoger zou kunnen zijn als hetzelfde onderzoek een jaar later werd uitgevoerd. Omdat de meeste infecties met M. pneumoniae spontaan genezen en de klinische-genezingspercentages bij behandeling met macroliden en placebo gelijk zijn,4243 verandert deze epidemiologische observatie echter niets aan de conclusies van ons onderzoek. Roxitromycine is een antibioticum uit een reeks van nieuwere macroliden. Alhoewel we geen uitspraak kunnen doen over de werkzaamheid van andere macroliden, beschouwen we roxitromycine als voorbeeld van een antibioticum uit deze groep en lijkt het onwaarschijnlijk dat andere macroliden effectiever zijn. Therapietrouw werd betrouwbaar gemeten en gekwantificeerd met MEMS. Om zowel ethische als praktische redenen werden de patiënten geïnformeerd over het controlemechanisme. Hierdoor is het mogelijk dat de therapietrouw in vergelijking met de dagelijkse praktijk iets hoger is, al bevestigen andere onderzoeken deze aanname niet.4445 Het is bovendien bekend dat therapie-trouw bij antibioticakuren groter is dan bij geneesmiddelen die als onderhoudsbehandeling worden gebruikt.4647

Conclusie

Huisartsen stellen vaak de diagnose LLWI in het algemeen of pneumonie en acute bronchitis in het bijzonder, met inbegrip van infectieuze episoden bij astma- of COPD-patiënten. In veel gevallen volgt een behandeling met een antibioticum. De resultaten van onze RCT bevestigen niet dat roxitromycine effectiever is dan amoxicilline. Amoxicilline blijft een betrouwbaar antibioticum van eerste keus bij de behandeling van een community-acquired LLWI.

Dankwoord

De auteurs bedanken de patiënten, huisartsen en praktijkassistenten die aan het onderzoek hebben deelgenomen. Daarnaast willen we Alexander Thissen, Josephine Asberg en Ramon Ottenheijm en Hans Verloop bedanken voor hun hulp bij de logistiek van het onderzoek. Subsidie is verleend door het Onderzoeksinstituut voor Extramurale en Transmurale Gezondheidszorg (ExTra).