Behandeling van matig verhoogde homocysteïnespiegels is prematuur

Inleiding

In 2001 verscheen het rapport Homocysteïne en hart- en vaatziekten van de Nederlandse Hartstichting; hierin is de medisch-wetenschappelijke kennis over deze materie duidelijk en betrekkelijk volledig op een rij gezet. 1 Van Binsbergen, Verschuren en Blom geven in hun artikel een toelichting op dit rapport. 2 Ook de opstellers van het rapport achten conform de NHG-Standaard Cholesterol de stelling verdedigbaar dat het te vroeg is voor behandeling van hyperhomocysteïnemie met foliumzuur. Tot dusverre ontbreken immers interventieonderzoeken op harde klinische eindpunten. Toch presenteren ze alvast wel een protocol dat preludeert op de resultaten van de lopende trials. De praktiserend arts wordt hiermee voor de vraag gesteld of hij er verstandig aan doet opsporing en behandeling van personen met een verhoogd serumhomocysteïnegehalte het voordeel van de twijfel te geven. Het NHG vindt dat om een aantal redenen vooralsnog niet wenselijk.

Homocysteïne en hart- en vaatziekten

Het verband tussen het homocysteïnegehalte en de kans op harten vaatziekten werd het eerst onderkend toen bleek dat mensen met zeer hoge homocysteïnespiegels ten gevolge van erfelijke enzymdeficiënties relatief frequent en vaak al op jonge leeftijd hart- en vaatziekten krijgen. Verlaging van de homocysteïnespiegel met hoge doseringen vitamine B ₆ – al dan niet in combinatie met foliumzuur, betaïne of een methionine-arm dieet – bleek in deze groep de kans op hart- en vaatziekten in vergelijking met een historische en onbehandelde controlegroep met een factor 5 tot 10 te reduceren. 3 Het feit dat de afname van het aantal vasculaire incidenten veel groter is dan op grond van de hoogte van de homocysteïnespiegel kan worden verwacht, vormt echter een aanwijzing dat er meer factoren in het spel zijn. De homocysteïnespiegel bleef ook in de behandelde groep nog steeds enkele malen hoger dan de in het rapport gehanteerde normaalwaarden van hoogstens 15 µmol/l. Ook zijn de resultaten in dit onderzoek overwegend met andere middelen dan het in het rapport aangeraden foliumzuur behaald. Behandelingsresultaten behaald bij mensen met zeer hoge homocysteïnespiegels kunnen niet zo maar geëxtrapoleerd worden naar mensen met matige verhoogde waarden.

Observationele onderzoeken laten zien dat er ook bij lagere homocysteïnewaarden een relatie bestaat tussen de hoogte van de spiegels en de kans op hart- en vaatziekten. Anders dan de opstellers van het rapport in hun argumentatie voor het nu reeds starten met behandeling beweren, is het feit dat dit verband -overigens veel minder sterk – ook in de prospectieve onderzoeken kon worden waargenomen, geen geldig argument voor de aanwezigheid van een causale relatie. Voor het aannemelijk maken hiervan zijn meer componenten nodig. 4 Evenmin draagt deze observatie bij aan de realiteit van de verwachting dat homocysteïne-verlagende behandeling een klinisch gunstig effect zal hebben op de kans op hart- en vaatziekten. Over de wijze waarop homocysteïne zou kunnen leiden tot vaatwandbeschadiging, zijn tot dusverre alleen hypothetische mechanismen gepostuleerd. Het is ook mogelijk dat matige homocysteïneverhoging een (vroege) uitingsvorm is van vasculaire pathologie – en dus eerder gevolg dan oorzaak is – of dat beide veroorzaakt worden door een onbekende derde factor. 5

Conclusie

De geschiedenis van de medische wetenschap kent vele voorbeelden van aanvankelijk veelbelovende therapieën die later onwerkzaam zijn gebleken omdat de werkelijkheid complexer bleek dan werd verwacht. Een fraai en recent voorbeeld betreft de hooggespannen verwachtingen over de gunstige effecten van oestrogeensuppletie op het voorkómen van hart- en vaatziekten. Ook daar was er observationeel onderzoek dat wees op verminderd voorkomen van deze aandoeningen bij oestrogeengebruiksters en experimenteel onderzoek liet zien dat er gunstige veranderingen op intermediaire eindpunten als cholesterolratio's waren. De HERS-trial verwees echter deze verwachtingen naar het rijk der fabelen. 6 ‘Het experiment verslaat de observatie’, zo luidde destijds de veelzeggende ondertitel van het begeleidend commentaar. 7 Een voorbeeld uit de voedingshoek betreft de verwachtingen van de bijdrage van beperking van de zoutinname aan de preventie en behandeling van zwangerschapstoxicose. Deze adviezen zijn onwerkzaam gebleken en worden inmiddels afgeraden. 8

Weliswaar is de gedachte dat het gebruik van foliumzuur via verlaging van de homocysteïnespiegel kan resulteren in een vermindering van het aantal hart- en vaatziekten in overeenstemming met het merendeel van de beschikbare feiten, maar dat betekent nog niet dat we uitspraken kunnen doen over de waarschijnlijkheid dat dit deze keer in werkelijkheid inderdaad het geval zal zijn. Verwachtingen hieromtrent zijn uitsluitend subjectief.

Vooralsnog doet de huisarts er naar de overtuiging van het NHG verstandig aan niet vooruit te lopen op de uitkomst van lopende trials die uitsluitsel moeten geven over de baten van foliumzuurgebruik op klinische eindpunten. We moeten patiënten geen preventieve behandelingsmogelijkheden voorstellen waarvan we zelfs bij benadering de opbrengst niet kennen, maar die intussen wel onnodige ongerustheid en extra werk opleveren. Het principe ‘in dubio abstine’ is al jaren hoeksteen van het huisartsgeneeskundig handelen, 9 en dat geldt ook voor de behandeling van verhoogde homocysteïnespiegels. 10 Er valt bovendien nog genoeg te doen aan het optimaliseren van risicofactoren als roken, hypertensie en hypercholesterolemie waarvan de baten wél vaststaan.