Helpen antidepressiva bij depressieve klachten of lichte depressieve stoornissen?

Inleiding

In de huisartsenpraktijk komen meer patiënten met depressieve klachten en lichte depressieve stoornissen voor dan patiënten met ernstige depressieve stoornissen.1 In de literatuur uiten onderzoekers twijfels over de vraag of antidepressiva wel effectief zijn bij het behandelen van depressieve klachten en lichte depressieve stoornissen.234567 Potentiële risico’s van antidepressiva zijn stigmatisering, medicalisering, afhankelijkheid en ongewenste bijwerkingen. In zijn algemeenheid luidt het advies om alleen antidepressiva voor te schrijven als de depressieve symptomen lang aanhouden en patiënten ernstige functionele beperkingen ervaren.2789 Wanneer het gaat om depressieve klachten hoeven specifieke behandelingen niet altijd geïndiceerd te zijn, aangezien er vaak verbetering optreedt als gevolg van afwachtend beleid.10 Vanuit internationaal perspectief is het interessant om te melden dat hetzelfde wetenschappelijk bewijs met betrekking tot de behandeling van depressieve klachten en lichte depressieve stoornissen in verschillende landen op uiteenlopende manieren wordt geïnterpreteerd. Zo adviseren Britse richtlijnen terughoudendheid bij het voorschrijven van antidepressiva,56 terwijl de Amerikaanse richtlijnen juist de voorkeur geven aan antidepressiva.11 De Nederlandse richtlijn12 beveelt net als de Britse richtlijnen aan om terughoudend te zijn met antidepressiva bij patiënten met depressieve klachten of lichte depressieve stoornissen. Toch stijgt het aantal antidepressivavoorschriften jaarlijks13 en lijkt een substantieel deel van de antidepressiva voorgeschreven te worden aan deze patiëntengroep.89 Wij vinden dat het voorschrijven van antidepressiva aan patiënten met depressieve klachten of lichte depressieve stoornissen alleen gerechtvaardigd is als antidepressiva extra baat bieden naast een niet-farmacologische behandeling. Het hoofddoel van dit onderzoek was om na te gaan of antidepressiva een toegevoegde waarde hebben naast de gebruikelijke zorg door de huisarts bij patiënten met depressieve klachten of een lichte depressieve stoornis.

Methode

Onderzoeksopzet

We voerden een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek uit waarin we volwassen huisartsenpatiënten met depressieve klachten of een lichte depressieve stoornis toewezen aan gebruikelijke zorg met (GZplusAD) of zonder antidepressiva (GZgeenAD). Omdat we geïnteresseerd waren in de effectiviteit in de alledaagse praktijk besloten we een pragmatisch onderzoek uit te voeren. Dit houdt in dat huisartsen de behandelingen zelf uitvoerden bij gewone huisartspatiënten onder normale praktijkomstandigheden. We wilden geen placebo-arm toevoegen omdat placebo’s geen geaccepteerd alternatief vormen in de dagelijkse praktijk. We waren vooral geïnteresseerd in de behandeling met antidepressiva, de experimentele behandeling. De controlebehandeling, gebruikelijke huisartsenzorg, was gebaseerd op de toen geldende NHG-Standaard Depressie.12 Omdat we veronderstelden dat GZplusAD even effectief was als GZgeenAD is het onderzoek als een equivalentieonderzoek opgezet.14 We voerden het onderzoek uit in overeenstemming met de Helsinki-verklaring.15 De Medisch Ethische Commissie van het VU Medisch Centrum heeft de onderzoeksopzet goedgekeurd.

Deelnemers

We voerden het onderzoek uit in 2002 en 2003. Voor deelname aan het onderzoek nodigden we huisartsen in het westen en midden van Nederland uit. Tijdens een bezoek aan de praktijk gaven we hen uitleg over het doel en de uitvoering van ons onderzoek. Deelnemende huisartsen wierven, diagnosticeerden en behandelden zelf geschikte patiënten. Kader 1 geeft de in- en exclusiecriteria. We achtten patiënten geschikt voor deelname wanneer zij volgens hun huisarts depressieve klachten hadden of een lichte depressieve stoornis. Met depressieve klachten bedoelen we wat in de vorige versie van de NHG-Standaard Depressie12 uit 1994 nog een ‘milde depressie’ werd genoemd (3 tot 4 depressiesymptomen) en wat vergelijkbaar is met de ‘minor depression’ volgens de DSM-IV.16 Een lichte depressieve stoornis komt overeen met de ‘mild major depression’ volgens de DSM-IV (5 tot 6 depressiesymptomen). Wanneer de huisarts een patiënt geschikt vond voor het onderzoek maakte een onderzoeksassistent een afspraak voor een nulmeting bij de patiënt thuis. De patiënten kregen eerst een volledige uitleg en verleenden vervolgens schriftelijk toestemming voor deelname.

Randomisatie

Na de nulmeting wezen we de patiënten at random, door middel van blokrandomisatie met een blokgrootte van vier, toe aan de experimentele of de controlegroep. Huisartsen en patiënten informeerden we pas bij het eerste behandelconsult over de toegewezen behandeling. Vanwege de aard van het onderzoek was blindering van huisartsen, patiënten en onderzoeksassistenten onmogelijk.

Interventies

Voordat het onderzoek startte namen huisartsen deel aan een 3 uur durende training om patiënten met depressieve klachten of een lichte depressieve stoornis beter te herkennen en om op gestandaardiseerde wijze een diagnose te stellen. Daarnaast werd hun vaardigheid in het geven van de depressiebehandeling opgefrist. Alle patiënten kregen 4 consulten bij de eigen huisarts van 10 tot 20 minuten na 2, 4, 7 en 11 weken sinds de inclusie in het onderzoek. Tijdens deze consulten kregen patiënten in de controlegroep (GZgeenAD) een gestandaardiseerde vorm van de gebruikelijke zorg van de huisarts. Patiënten in de experimentele groep kregen naast deze zorg het antidepressivum paroxetine voorgeschreven. Paroxetine was het antidepressivum van eerste keuze omdat dit middel in de tijd dat dit onderzoek startte in Nederland het meest werd voorgeschreven13 en omdat bij huisartspatiënten geen klinisch relevante verschillen tussen antidepressiva bekend waren.17 Een beschrijving van de behandelcondities staat in kader 2. We verzochten huisartsen om patiënten in beide behandelcondities gedurende de eerste 3 maanden hetzelfde aantal consulten aan te bieden en niet van het medicatieprotocol af te wijken, tenzij dit noodzakelijk was. Om contaminatie van co-interventies zo veel mogelijk te voorkomen vroegen we huisartsen om gedurende de eerste 3 maanden geen additionele geestelijke gezondheidszorghulp in te zetten bij patiënten die aan het onderzoek meededen. (Hiermee bedoelen we hulp bijvoorbeeld van maatschappelijk werkenden, spv’ers, psychologen, psychotherapeuten en/of psychiaters.)

Metingen

Bij de nulmeting verzamelden we sociodemografische en klinische informatie met behulp van onder meer de List of Threatening Experiences Questionnaire (LTE-Q),18 een neuroticismeschaal (een subschaal van de Neuroticism Extraversion Openness – Five Factor Inventory (NEO-FFI)),19 gegevens met betrekking tot duur en voorgeschiedenis van de depressieve symptomen, en met betrekking tot chronische somatische ziekten. Met het Composite International Diagnostic Interview (CIDI)20 verkregen we gestandaardiseerde psychiatrische diagnoses volgens de DSM-IV. Deze konden we vergelijken met de diagnose die door de huisarts was gesteld. Dat had geen consequenties voor de inclusie.

Uitkomstmaat

We gebruikten de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS,21 beoordelingsschaal, 10 items, schaalspreiding 0-60; hogere scores staan voor ernstigere depressieve symptomen) om gedurende de follow-upperiode van 52 weken veranderingen in de ernst van de depressieve symptomen te meten. De MADRS werd face-to-face afgenomen bij de nulmeting en per telefoon door telkens dezelfde onderzoeksassistent na 6, 13, 26 en 52 weken follow-up. We vonden geen verschil tussen de manieren waarop de MADRS werd afgenomen (face-to-face of telefonisch).22

Equivalentiemarge

We stelden de equivalentiemarge voor verbetering in MADRS-score vast op 5 punten van de schaal. Een verschil van 5 punten komt overeen met een halve standaarddeviatie op de MADRS-score (gemiddeld 12,5; SD 10,0) bij patiënten na 6 maanden in de controleconditie bij een vergelijkbaar onderzoek in de huisartsenpraktijk.23 Een halve standaarddeviatie beschouwen we als een klinisch relevant effect.24 Onze belangrijkste hypothese in deze klinische evaluatie was dat GZplusAD even effectief (en dus niet effectiever of juist minder effectief) is in het verminderen van de depressieve symptomen als GZgeenAD. Deze hypothese accepteerden we als het 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) van het verschil tussen GZplusAD en GZgeenAD in reductie in MADRS-scores op de verschillende meetpunten tussen de –5 en 5 lag (de equivalentiemarge).

Statistische analyse

De vereiste steekproefgrootte stelden we vast op 84 patiënten in elke behandelgroep, op basis van 90% power (1-β) om een klinisch relevant verschil in verbetering van –5 punten op de MADRS aan te tonen (α = 0,05, tweezijdig).25 Om de BI’s van het gemiddelde verschil tussen de groepen te schatten gebruikten we een multiniveau-analyse in MLwiN.26 Dankzij deze methode konden we de schattingen op alle metingen baseren. We corrigeerden voor de hoogte van de scores bij de nulmeting omdat vermindering van de depressieve symptomen voor patiënten met een hoge versus lage MADRS-score kan verschillen. We analyseerden tevens een aangepast model om de robuustheid van onze uitkomsten te controleren: gedurende de eerste drie maanden corrigeerden we voor additionele ggz-hulp (aangezien we dit beschouwden als een co-interventie). Men raadt aan bij equivalentieonderzoek een per-protocolanalyse uit te voeren; de intention-to-treatanalyse beschouwt men niet als conservatief.2527 Wanneer men in beide analyses equivalentie kan aantonen, beschouwt men dit als de meest overtuigende onderbouwing. Beide analyses voerden we uit. Wanneer we geen equivalentie konden aantonen, onderzochten we de superioriteit van een van beide behandelingen in de, in dat geval conservatieve, intention-to-treatanalyse. Eerst onderzochten we de statistische significantie (95%-BI &lt 0 of 95%-BI > 0) en vervolgens de klinische superioriteit (95%-BI &lt –5 of 95%-BI > 5). Alle patiënten namen we conform de toewijzing aan de behandeling mee in de intention-to-treatanalyses. In de per-protocolanalyses namen we patiënten mee uit de GZplusAD-groep die gedurende de eerste drie maanden ten minste zeventig vastgestelde dagelijkse dosissen (‘defined daily doses’, DDD’s) van een antidepressivum hadden ontvangen. Uit de GZgeenAD-groep namen we patiënten mee die gedurende de eerste drie maanden ten hoogste 30 DDD’s van een antidepressivum hadden gekregen. Protocolschendingen hadden voor de twee behandelgroepen dus een verschillende betekenis: in de GZplusAD-groep betekende zo’n schending dat een patiënt een minder uitgebreide behandeling (geen/minder antidepressiva) kreeg, terwijl een protocolschending in de GZgeenAD-groep betekende dat een patiënt juist een uitgebreidere behandeling kreeg (aanvullende antidepressiva). Verschillen in protocolschendingen tussen de behandelgroepen onderzochten we statistisch met de chi-kwadraattoets in SPSS 11.0. Om predictoren te vinden van protocolschendingen voerden we op elke behandelgroep apart logistische regressie uit. De invloed van sekse en leeftijd, de aanwezigheid van belangrijke levensgebeurtenissen, de duur en voorgeschiedenis van de depressieve symptomen, chronische ziekten, neuroticisme, ernst van de depressiediagnose bij inclusie (depressieve klachten versus lichte depressieve stoornis, volgens de huisarts) en gebruikmaking van ggz-hulp gedurende de eerste drie maanden werden onderzocht. We voerden ook exploratieve analyses uit. Verschillen tussen de behandelgroepen in het voorschrijven van benzodiazepines en verschillen in protocolschendingen in combinatie met de behandelvoorkeur van de patiënt onderzochten we met de chi-kwadraattoets in SPSS 11.0.

Resultaten

Patiënten

Gedurende ruim een jaar, van februari 2002 tot maart 2003, wierven we patiënten. Negenenvijftig van de 117 deelnemende huisartsen beoordeelden in totaal 293 patiënten op geschiktheid voor het onderzoek. Uiteindelijk werden 181 patiënten at random verdeeld over de twee behandelingen (figuur 1). De patiënten in beide behandelgroepen vertoonden geen verschillen in sociodemografische en klinische kenmerken (tabel 1).

Interventies

Gedurende de eerste drie maanden van het onderzoek bezochten de patiënten gemiddeld 3 keer hun huisarts (SD 1,4) in verband met depressieve klachten (GZplusAD 3,1 (SD 1,3); GZgeenAD 2,9 (SD 1,4)). De consulten duurden gemiddeld 15,1 minuten (SD 0,7). Tijdens de consulten bespraken de huisartsen de depressieve klachten (82%), het beloop van de klachten (76%) en het functioneren thuis of op het werk (80%). Ze besteedden iets minder aandacht aan het geven van voorlichting over depressie (58%), het bieden van emotionele steun (71%) en praktische adviezen (64%), en het formuleren van haalbare doelen (55%). Bij patiënten in de GZplusAD-groep bespraken de huisartsen ook de werking en bijwerkingen van de antidepressiva (62%), de prognose bij het gebruik van antidepressiva (54%) en het belang van therapietrouw bij het gebruik van antidepressiva (57%). In totaal kregen 41 patiënten (23% van 181) additionele ggz-hulp gedurende de eerste drie maanden van het onderzoek; 15 patiënten in de GZplusAD-groep en 26 in de GZgeenAD-groep (p > 0,05). Van 127 patiënten (70% van 181) was informatie beschikbaar over benzodiazepinegebruik. In totaal ontvingen 43 patiënten benzodiazepines; 19 in de GZplusAD-groep en 24 in de GZgeenAD-groep (p > 0,05).

Uitkomst: MADRS

Tabel 2 en figuur 2 tonen de verandering in de ernst van de depressieve symptomen (met 95%-BI) voor beide behandelgroepen over 52 weken. Aangezien de randomisatie geslaagd was (tabel 1) hebben we niet gezocht naar factoren die het effect van de behandeling zouden kunnen vertekenen (confounders) of modificeren (effect modifiers). Tabel 3 laat zien dat additionele ggz-hulp in de eerste drie maanden de resultaten vertekende in de richting van geen verschil (het gecorrigeerde 95%-BI bij 6 weken bedroeg –5,5 ‑ 2,1 tegen het ongecorrigeerde 95%-BI bij 6 weken van –4,5 ‑ 2,4 in de per-protocolanalyse).

Protocolschendingen

Protocolschendingen kwamen vaker voor in de GZplusAD-groep (30 van de 85 patiënten), dan in de GZgeenAD-groep (18 van de 96 patiënten; p &lt 0,02). Additionele ggz-hulp bij 13 weken was een significante voorspeller (p &lt 0,01) van protocolschending in de GZplusAD-groep (dus van het stoppen met het antidepressivum). Chronische ziekte (p = 0,04) en additionele ggz-hulp op de nulmeting (p &lt 0,02) waren voorspellers van protocolschending in de GZgeenAD-groep (dus van starten met een antidepressivum). Exploratieve analyses lieten zien dat patiënten met een voorkeur voor een behandeling zonder antidepressiva vaker het protocol schonden als ze waren toegewezen aan GZplusAD, dan als ze in GZgeenAD waren ingedeeld (aantal protocolschendingen 11/30 versus 5/39; p = 0,02). Patiënten zonder behandelvoorkeur lieten een vergelijkbaar resultaat zien (aantal schendingen 16/39 versus 5/38; p &lt 0,01). Patiënten die een voorkeur hadden voor een behandeling mét antidepressiva schonden vaker het protocol als ze waren toegewezen aan de GzgeenAD-groep, dan als ze in de GZplusAD-groep waren ingedeeld (aantal schendingen 8/19 versus 3/16; niet significant). Om een indruk te krijgen van het effect dat een behandeling volgens het protocol had op de MADRS-scores, vergeleken we bij verschillende subgroepen de resultaten van de intention-to-treatanalyse met die van de per-protocolanalyse. De enige subgroep waarvoor we een duidelijk verschil vonden waren patiënten met een door de huisarts gediagnosticeerde lichte depressieve stoornis (in tegenstelling tot depressieve klachten). Deze patiënten hadden, wanneer ze waren toegewezen aan GZplusAD-groep, bij follow-up lagere gemiddelde MADRS-scores in de per-protocolanalyse (gemiddelde verschilscore –2,9 in de per-protocolanalyse versus 1,2 in de intention-to-treatanalyse).

Behandelvoorkeuren van patiënten

Exploratieve analyses lieten zien dat de behandelvoorkeur van de patiënt geassocieerd was met de MADRS-scores na 13 en 26 weken in de intention-to-treatanalyse. Na 13 weken follow-up hadden patiënten die een voorkeur hadden voor een van de twee behandelingen én die ook de behandeling van hun voorkeur hadden gekregen, lagere MADRS-scores. Wanneer zowel patiënten als huisartsen een voorkeur hadden voor GZgeenAD en dit ook de toegewezen behandeling was, werd het positieve effect nog sterker (gemiddelde score GZplusAD 15,3; SD 13,9 en GZgeenAD 12,1; SD 7,7 versus overall gemiddelde score GZplusAD 13,7; SD 11,1 en GZgeenAD 15,7; SD 12,3). Bij 26 weken hadden patiënten met een voorkeur voor GZgeenAD die deze behandeling ook kregen lagere MADRS-scores (gemiddelde score GZplusAD 11,0; SD 11,4 en GZgeenAD 10,2; SD 9,4 versus overall gemiddelde score GZplusAD 11,3; SD 10,7 en GZgeenAD 14,0; SD 11,8). We vonden geen relatie tussen de behandelvoorkeur van patiënten en de MADRS-scores in de per-protocolanalyse.

Beschouwing

We deden een groot, pragmatisch gerandomiseerd equivalentieonderzoek met 52 weken follow-up onder patiënten in de huisartsenpraktijk die depressieve klachten of een lichte depressieve stoornis hebben. We vergeleken gebruikelijke zorg plus antidepressiva (GZplusAD) met gebruikelijke zorg zonder antidepressiva (GZgeenAD). Onze hypothese was dat beide interventies klinisch even effectief waren, ofwel equivalent. Preciezer geformuleerd: we verwachtten geen meerwaarde van de toevoeging van een antidepressivum. De resultaten lieten na 6 weken behandeling equivalentie van GZplusAD en GZgeenAD zien, zowel in de intention-to-treatanalyse als in de per-protocolanalyse. Vanaf 13 weken kon equivalentie niet worden aangetoond. Daarom zou een van de twee behandelingen vanaf 13 weken effectiever kunnen zijn. Wij onderzochten daarom in een volgende analyse of GZplusAD effectiever was dan GZgeenAD. We vonden geen statistisch significante verschillen tussen de behandelingen in de intention-to-treatanalyse. Kortom, we konden niet aantonen dat beide behandelingen vanaf 13 weken even effectief zijn, maar ook niet dat het antidepressivum wezenlijk iets toevoegde aan de gebruikelijke zorg zonder antidepressiva. Zijn er geen aanwijzingen dat antidepressiva toch een toegevoegde waarde hebben vergeleken met gebruikelijke zorg alleen? Figuur 2 visualiseert de resultaten van tabel 2 en laat zien dat er gemiddeld kleine verschillen waren tussen de behandelingen, ten gunste van GZplusAD. In de per-protocolanalyse werden statistisch significante verschillen tussen de behandelgroepen gevonden na 26 en 52 weken follow-up. Ondanks het aanvankelijke gebrek aan toegevoegde waarde van antidepressiva werden de verschillen over de tijd dus groter en dat bleven ze tot de laatste vervolgbeoordelingen na 52 weken follow-up, lang nadat de behandeling was beëindigd. Het is daarom onwaarschijnlijk dat we dit effect zuiver aan een placebo-effect van de antidepressiva kunnen toeschrijven. Deze resultaten moeten zorgvuldig worden gewogen, aangezien zij van de resultaten van de intention-to-treatanalyse verschillen en protocolschendingen vaker in de GZplusAD-groep voorkwamen. Gezien de heterogeniteit van depressieve stoornissen kunnen sommige subgroepen mogelijk wél van antidepressiva profiteren. Wij vonden aanwijzingen dat in het bijzonder patiënten met een lichte depressieve stoornis (in plaats van depressieve klachten) van het toevoegen van antidepressiva kunnen profiteren. Een recent literatuuroverzicht met betrekking tot de behandeling van depressie in de eerste lijn concludeerde dat patiënten met een sterke behandelvoorkeur niet snel meedoen aan gerandomiseerd onderzoek als hun behandelvoorkeur niet wordt gehonoreerd, vooral als psychotherapie hun voorkeur heeft.28 Wij vonden ook wat steun voor dit verschijnsel: vanwege de randomisatie verkozen 42 patiënten om niet met ons onderzoek mee te doen. Verder vonden wij dat protocolschending vaker in de GZplusAD-groep voorkwam. Patiënten die niet aan de behandeling van hun voorkeur werden toegewezen waren minder therapietrouw. Het betrof vooral patiënten die GZgeenAD verkozen of geen behandelvoorkeur hadden, maar die werden toegewezen aan GZplusAD. Onze resultaten geven aan dat de behandelvoorkeur van de patiënt een positief effect heeft op het klinische resultaat, vooral voor patiënten die hun voorkeur gaven aan de GZgeenAD-groep en daaraan ook waren toegewezen. Het eerder genoemde literatuuroverzicht kon niet aantonen dat de behandelvoorkeur van de patiënt een voorspeller is van het klinische resultaat. Ons onderzoek kent een aantal beperkingen. Het combineren van een pragmatisch en een equivalentieonderzoek blijkt moeilijk te zijn. Vergelijking van de niet-gecorrigeerde resultaten in tabel 2 en de gecorrigeerde resultaten in tabel 3 laat zien dat co-interventies de verschillen tussen de behandelgroepen hebben verkleind. Verder werd meer dan 25% van de patiënten niet volgens het protocol behandeld (figuur 1). Schendingen van het protocol verminderen het contrast tussen de behandelingen. Dit beschouwt men bij equivalentietrials algemeen als een probleem, omdat dit het risico vergroot dat men ten onrechte aanneemt dat er sprake is van equivalentie (type I-fout).2729 Net als bij pragmatisch onderzoek zijn in de dagelijkse behandelpraktijk protocolschendingen niet te voorkomen. Protocolschendingen bepalen mede de effectiviteit van een interventie onder normale omstandigheden. In de eerste lijn zijn er zeer weinig gecontroleerde trials uitgevoerd die de effectiviteit van antidepressiva bij lichte en ernstige depressieve stoornissen onderzoeken. De meeste zijn ontworpen om aan te tonen dat antidepressiva superieur zijn aan een placebo of een probleemoplossende behandeling.3031323334 Geen van deze onderzoeken kon de superioriteit van antidepressiva aantonen. De resultaten suggereren dat het verstandig is dat huisartsen zich beraden op de vraag hoe liberaal ze moeten zijn met het voorschrijven van antidepressiva.35 Ons onderzoek is het eerste equivalentieonderzoek naar de behandeling van depressie in de eerste lijn, terwijl de follow-up in ons onderzoek veel langer was dan in de meeste antidepressivaonderzoeken in de eerste lijn. Bovendien gaat het hier om een pragmatisch onderzoek, dat de normale klinische praktijk weerspiegelt, waardoor de generaliseerbaarheid groot is.

Conclusies

Gebruikelijke zorg aangevuld met het antidepressivum paroxetine (GZplusAD) was net zo effectief als alleen gebruikelijke zorg (GZgeenAD) tijdens de eerste zes weken van de behandeling, maar niet daarna. Wij vonden kleine verschillen in effectiviteit ten gunste van GZplusAD, maar superioriteit werd niet aangetoond. Wij kunnen alleen maar concluderen dat de vraag ‘Voegen antidepressiva iets toe aan de gebruikelijke zorg (zonder antidepressiva)?’ open blijft. Wij adviseren toekomstige onderzoekers om onderscheid te maken tussen subgroepen van patiënten die van antidepressiva kunnen profiteren. Tot die tijd zullen de huisarts en de patiënt de potentiële voordelen van het toevoegen van antidepressiva aan gebruikelijke zorg moeten afwegen tegen mogelijke nadelen, zoals bijwerkingen en afhankelijkheid.