Helpt influenzavaccinatie bij kinderen met astma?

Inleiding

Kinderen met astma worden tegen influenza gevaccineerd om astma-exacerbaties en zeldzamere complicaties zoals longontsteking als gevolg van een influenza-infectie te voorkomen.1 Astma is bij kinderen de meest voorkomende reden voor influenzavaccinatie.2 Hoewel hard bewijs uit prospectief gerandomiseerd onderzoek voor een gunstig effect bij deze groep ontbreekt,3 adviseren bijna alle richtlijnen in de westerse wereld kinderen met astma te vaccineren.4 Ondanks dit advies zijn de vaccinatiepercentages vaak laag.56 Redenen daarvoor zijn twijfel aan de effectiviteit van het vaccin en angst voor bijwerkingen bij ouders, kinderen en artsen.78 Het is daarom noodzakelijk om bij het inzetten van influenzavaccinatie als preventief middel aan de hand van het huidige bewijsmateriaal, voortbordurend op eerder werk9en de criteria van screening,10 de volgende vragen te beantwoorden:

• Is de ziekte die we willen voorkómen van voldoende belang en weten we genoeg over het vóórkomen, het natuurlijke beloop en de ziektelast om de vermoedelijke voordelen van vaccinatie te voorspellen?
• Werkt het vaccin, dat wil zeggen voorkómt het astma-exacerbaties?

• Is het vaccin veilig en gebruiksvriendelijk?
• Wordt door het vaccineren van deze groep op de beste manier gebruikgemaakt van de beschikbare middelen in vergelijking met niets doen of andere interventies?

Hoe ernstig is influenza?

Influenza is bij kinderen een van de meest voorkomende gewone luchtweginfecties1112 en volgens de WHO een jaarlijks terugkerend volksgezondheidsprobleem bij kinderen en volwassenen.13 Ieder seizoen rapporteren peilstations wereldwijd over het type influenza en het aantal influenza-achtige ziektebeelden dat voorkomt en verstrekken ze informatie over de gevolgen daarvan voor de bevolking.14 Veel verschillende virusinfecties kunnen echter bij kinderen influenza-achtige ziektebeelden veroorzaken1516 en de werkelijke incidentie van influenza en de daarmee gepaard gaande ziektelast is nog steeds onbekend. Men baseert zich bij het vaststellen van de incidentie van influenza-achtige ziektebeelden meestal niet op direct laboratoriumbewijs of maakt vaak gebruik van serologische parameters vóór en na het seizoen zonder een directe koppeling aan ziekte.1117181920 Een toename van complicaties (bijvoorbeeld ziekenhuisopnames), vergeleken met het aantal complicaties in periodes zonder influenza, fungeert daarbij als indirect bewijs voor de ziektelast.2122 Maar, voor een juiste beoordeling van de ziektelast die wordt veroorzaakt door influenza zou laboratoriumonderzoek voor klachten en complicaties op individueel niveau moeten aantonen dat het daadwerkelijk om influenza gaat.23 Een recent prospectief onderzoek bij gezonde kinderen dat aan deze criteria voldoet, vermeldde bijvoorbeeld dat complicaties bijna altijd in de eerste lijn afgehandeld worden.24 Uit observationele onderzoeken blijkt dat kinderen met astma een hoger risico lopen op complicaties door influenza dan gezonde kinderen of volwassenen.21222526 Mortaliteit werd in deze onderzoeken niet gevonden, maar wordt incidenteel in de literatuur wel genoemd.27 Deze onderzoeken rapporteren echter meestal in de vorm van een ‘overmaat aan gebruik’ van de gezondheidszorg in influenzaseizoenen, met alle problemen van dien wat betreft de interpretatie van de gevonden verbanden. Omdat óók in het influenzaseizoen astma-exacerbaties in overgrote meerderheid door andere virussen uitgelokt worden2829 is aan de hand van de resultaten van deze onderzoeken moeilijk te achterhalen welk beslag influenza bij kinderen met astma werkelijk op de gezondheidszorg legt. In de literatuur wordt de incidentie van influenza, afhankelijk van de definitie, heel wisselend weergegeven, maar vaak wordt gezegd dat 30-40% van de mensen in een winterseizoen influenza krijgt. Deze incidentele seizoenswaarden geven echter een vertekend beeld.30In een 5 jaar durend onderzoek, waarbij voor het aantonen van influenza zowel ziekteklachten als een positieve kweek nodig waren, was de gemiddelde incidentie van influenza 4,6% bij gezonde kinderen van 0-19 jaar, met een ziekteduur van 10-13 dagen.19In een ander, 25 jaar durend onderzoek bij kinderen jonger dan 5 jaar was de incidentie van influenza 9,5% per seizoen met een kans op ziekenhuisopname van 230/100.000.31 In een recent onderzoek over 2 seizoenen werden incidenties tot 17% gerapporteerd afhankelijk van de leeftijdsgroep.24 In deze onderzoeken kwam geen mortaliteit voor. Over de ziektelast bij kinderen met astma is minder bekend. Bij 52 niet-gevaccineerde kinderen onder behandeling van een astmakliniek in Japan was de seizoensincidentie van door influenza veroorzaakte astma-exacerbaties 11,5%; 3 kinderen werden opgenomen.32 Een observationeel onderzoek in de eerste lijn rapporteerde een seizoensincidentie van 18% bij 108 astmatische kinderen van 9-11 jaar met een ziekteduur van 7 dagen voor bovenste- en ondersteluchtwegklachten.28 In de placebogecontroleerde arm van ons onderzoek in de eerste lijn vonden we een incidentie over 2 seizoenen van 5% bij 349 kinderen met astma. De ziekteduur bedroeg 8 dagen voor bovenste luchtwegklachten en 11 dagen voor astma-exacerbaties.33 In deze laatste 2 onderzoeken waren er geen ernstige complicaties. Hoewel de incidentie van influenza in een bepaald seizoen soms hoog is en dan een probleem voor de volksgezondheid kan vormen, is de gemiddelde incidentie van influenza bij kinderen laag. Bij de berekening van het NNT en de kosteneffectiviteit van influenzavaccinatie zou de gemiddelde incidentie van influenza gebruikt moeten worden. Influenza gaat bij kinderen met en zonder astma vrijwel altijd vanzelf over en verloopt zonder ernstige complicaties. Bij kinderen met astma spelen de effectiviteit en de directe beschikbaarheid van astmamedicatie daarbij waarschijnlijk een belangrijke rol.34

Werkt het vaccin?

Systematische reviews over de effectiviteit van influenzavaccinatie laten zien dat vaccinatie een serologisch aantoonbare bescherming tegen infectie met het virus biedt van 70%. Als je het voorkómen van ziekte en ziektegevallen als criterium neemt blijft er maar een teleurstellende effectiviteit over van rond de 25%.3536 Bij gezonde kinderen ligt dat percentage op 28%.37 Een systematische review over influenzavaccinatie bij astma concludeerde dat er onvoldoende bewijs is dat vaccinatie bij kinderen en volwassenen beschermt tegen astma-exacerbaties.3 Wij voerden gedurende twee seizoenen (1999-2000 en 2000-2001) een placebogecontroleerd dubbelblind onderzoek uit naar het effect van griepvaccinatie bij 696 kinderen (6-18 jaar) met astma.33 De omvang van het onderzoek werd zodanig gekozen dat een 50% reductie van het aantal influenzagerelateerde astma-exacerbaties ten opzichte van de controlegroep zou kunnen worden vastgesteld. Aan het eind van het onderzoek bleken er 24 door influenza veroorzaakte astma-exacerbaties in de vaccingroep en 18 in de placebogroep te zijn voorgekomen (95%-BI –34 - 161). Daarmee is een klinische effectiviteit van 35% of meer uitgesloten. Ook de ernst en de lengte van de door griep veroorzaakte exacerbaties verschilden niet significant. Het totale aantal exacerbaties (ruim 1150 in elke groep) en de ernst daarvan verschilden niet significant. Wel duurden deze exacerbaties bij de vaccingroep 0,8 dag korter, een verschil dat we niet terugvonden als alle dagen met astmasymptomen vergeleken werden. De kwaliteit van leven in de periodes met luchtwegsymptomen die door influenza waren veroorzaakt verbeterde significant in de vaccingroep ten opzichte van de placebogroep. Dit verschil verdween echter als alle weken met luchtwegsymptomen op kwaliteit van leven met elkaar vergeleken werden.38 Kortom, wij hebben geen substantiële klinische effectiviteit van influenzavaccinatie bij kinderen met astma kunnen aantonen.

Is het vaccin veilig?

De gebruiksvriendelijkheid van het gangbare parenterale influenzavaccin laat, zeker bij kinderen, te wensen over. Het intranasale vaccin, dat alleen in Amerika op de markt is, zou daar een oplossing voor kunnen zijn. Dit middel lijkt geen astma-exacerbaties uit te lokken.39 Over andere bijwerkingen van dit vaccin bij kinderen en volwassenen is de discussie echter nog steeds gaande.4041 De idee dat parenterale influenzavaccinatie een astma-exacerbatie, als bijwerking, uit kan lokken met als gevolg een opname in of bezoek aan een ziekenhuis, vindt geen steun in recente onderzoeken.4243 In ons eigen onderzoek keken we in de eerste week na vaccinatie naar lokale en algemene symptomen en hogere- en lagereluchtwegsymptomen als bijwerking.44 Behalve de in alle onderzoeken gemelde lokale symptomen (pijnlijke, rode arm) vonden we voor de algemene symptomen en hogere luchtwegsymptomen in het eerste seizoen een verschil voor koorts, hoofdpijn en spierpijn en in het tweede seizoen voor heesheid ten gunste van placebo. Voor de lagereluchtweg- of astmasymptomen vonden we alleen voor hoesten overdag een verschil ten gunste van placebo in het eerste seizoen. Het is duidelijk dat parenterale influenzavaccinatie geen ernstige bijwerkingen heeft en geen exacerbaties uitlokt bij kinderen met astma.

Is vaccinatie kosteneffectief?

Kosteneffectiviteitsonderzoeken gaan meestal uit van incidenties boven de 20%.4546 Vaccinatie is in de gebruikte modellen kosteneffectief omdat otitis media acuta en de gevolgen daarvan voorkomen worden. Deze cijfers zijn niet direct toepasbaar op de Nederlandse situatie omdat het beleid bij otitis media vaak minder agressief is dan in andere westerse landen. Daarnaast levert vaccinatie van kinderen een besparing op doordat ouders minder van hun werk hoeven te verzuimen om hun kind te verzorgen. Een bewezen klinische incidentie van 4,6% bij gezonde kinderen van 0-19 jaar1930 en 9,5% bij gezonde kinderen onder de 5 jaar3031 maakt het onwaarschijnlijk dat vaccinatie kosteneffectief is. Datzelfde geldt voor de incidentie van 5% die wij in de placeboarm van ons onderzoek vonden over 2 seizoenen bij astmatische kinderen tussen 6 en 18 jaar.33 Uitgaande van deze incidentiecijfers en een beschermingspercentage van het vaccin van 100% zouden 22 gezonde kinderen van 0-19 jaar (incidentie 4,6%), 11 gezonde kinderen onder de 5 jaar (incidentie 9,5%) of 20 astmatische kinderen (incidentie 5%) gevaccineerd moeten worden om één influenzagerelateerde ziekte te voorkomen, nog afgezien van de ernst daarvan. Bij de hierboven genoemde klinische effectiviteit van 25% verviervoudigen deze getallen. Als we naar de betrouwbaarheidintervallen van de effectiviteit van influenzavaccinatie in ons onderzoek kijken, is een klinische effectiviteit van 34% het maximaal haalbare. In de huisartsenpraktijk moeten dus 59 kinderen met astma worden gevaccineerd om één griepgerelateerde astma-exacerbatie te voorkomen. Intranasale vaccins zijn vanwege de nog beperkte beschikbaarheid, de onduidelijkheid over mogelijke bijwerkingen en een nauwelijks betere effectiviteit geen alternatief. Het preventief gebruik van neuraminidaseremmers is een prijzige aangelegenheid en kan tot resistentie leiden. Deze middelen moeten bovendien op voorraad gehouden en regelmatig ververst worden. Kosteneffectiviteitsonderzoeken maken tot nu toe gebruik van te hoge incidentiecijfers bij de berekeningen van het effect van preventieve en curatieve maatregelen voor influenza. Goede alternatieven voor het huidige influenzavaccin zijn op dit moment niet voorhanden.

Conclusie

Er is alle reden om de richtlijnen voor influenzavaccinatie aan te passen en af te zien van het routinematig vaccineren van kinderen met astma tegen influenza. Dat griepvaccinatie geen ernstige bijwerkingen oplevert, legt hierbij niet genoeg gewicht in de schaal.