Preventie van hoogteziekte met acetazolamide bij gezonde toeristen

Inleiding

Het aantal toeristen dat boven de hoogtegrens van 2500 meter verblijft, neemt elk jaar toe. De medische praktijk krijgt langzaam maar zeker meer kennis over gezondheidsrisico’s van recreatie op grote hoogte. Ook toeristen zijn zich er meer van bewust. Zo wist ruim 95% van een grote groep trekkers in Nepal dat hoogteziekte bestaat.1 De incidentie van acute hoogteziekte (acute mountain sickness, AMS) bleek in twaalf jaar weliswaar afgenomen, maar bedroeg toch nog ruim 25%. In diverse onderzoeken vindt men percentages van 15-75%, afhankelijk van de omstandigheden.23

AMS

Over de pathofysiologie van AMS is, ondanks de hoge incidentie, nog maar weinig bekend. De wetenschappelijke literatuur gaat er vaak van uit dat AMS en hersenoedeem dezelfde pathogenese hebben en dat hersenoedeem het eindstadium is van AMS. We zien echter lang niet altijd klinisch manifeste AMS voorafgaand aan hersenoedeem. Veel onderzoeken tonen aan dat op grote hoogte het hersenvolumehersenvolume gemiddeld wat toeneemt door vasodilatatie. Dit vergroot het bloedvolume en ook de cerebrale bloedstroom is verhoogd. Sommige auteurs beweren zelfs dat ‘all brains swell at altitude’, ook als er geen klinisch manifeste AMS is.4 Een van de mogelijke verklaringen voor de klachten van AMS is oedeem in de hersenen door lekkende bloedvaten (stress failure). Dit noemt men HACE: high altitude cerebral edema. Het feit dat corticosteroïden de symptomen van zowel AMS als HACE kunnen voorkomen en verhelpen, ondersteunt deze aanname.25

De casus is een klassiek voorbeeld van ernstige AMS met zeer waarschijnlijk al hersenoedeem. Op gemakkelijk te beklimmen bergen kiest men om praktische redenen voor hoge stijgsnelheden. Er is daardoor te weinig tijd voor acclimatisatie. Veel toeristen krijgen dan hoogteziekte, die dramatisch kan aflopen als men niet adequaat ingrijpt. De diagnose acute hoogteziekte berust uitsluitend op klachten en symptomen. Een arts kan de ernst onder andere bepalen aan de hand van de internationaal vastgestelde AMS-score (tabel 1).6

Behandeling

Er zijn meerdere effectieve strategieën die helpen om hoogteziekte te voorkomen. De belangrijkste zijn:

• geleidelijk klimmen;
• corticosteroïdencorticosteroïden;
• acetazolamideacetazolamide (Diamox®).

Geleidelijk klimmen wil zeggen dat de klimmer boven de 2500 meter een slaaphoogteverschil aanhoudt van 300-600 meter per dag. Dit is de beste strategie, maar niet altijd mogelijk. Preventie van AMS (en hersenoedeem en longoedeem op hoogte) met corticosteroïden is weliswaar effectief gebleken, maar vanwege de bijwerkingen niet aan te bevelen voor toeristen. Acetazolamide is in bepaalde gevallen een nuttig en effectief preventief middel. Het is in veel landen vrij te koop en daardoor gebruiken veel mensen het te pas en te onpas, zonder voorschrift van een arts. In Nederland is het alleen op recept verkrijgbaar. Steeds meer mensen vragen hun huisarts om het middel voor te schrijven. In dit artikel beschrijf ik hoe huisartsen goed om kunnen gaan met acetazolamideacetazolamide als middel om AMS bij gezonde toeristen te voorkomen.

Acetazolamide

Acetazolamide is ontwikkeld uit sulfonamide en hoort bij de koolzuuranhydraseremmers. Dit enzym is in de nieren betrokken bij de handhaving van de pH van het bloed. Remming van het enzym bevordert uitscheiding van bicarbonaat (figuur). Dit bevordert een metabole acidosemetabole acidose of gaat een alkalose tegen, en ondersteunt daarmee de normale acclimatisatie aan hoogte. Niet alle anhydraseremmers werken hetzelfde. In de bergsport heeft men vooral ervaring opgedaan met acetazolamide.

Door acetazolamide daalt de pH in het bloed. Dit stimuleert de perifere chemoreceptoren in de carotislichaampjes, waardoor de ademhalingsfrequentie met 10-20% toeneemt en de arteriële zuurstofsaturatie (%SaO₂) verbetert met 3-6% in absolute zin. We zien hierdoor een zeer substantiële verbetering van de weefseloxygenatie tijdens de acclimatisatie op hoogte.789 Na de acclimatisatie is het voordeel van acetazolamide verdwenen, want ook zonder het middel zal de saturatie geleidelijk weer stijgen. Het gaat dus puur om versnelling van de acclimatisatie. Acetazolamide werkt niet alleen in de nieren. Het remt koolzuuranhydrase effectief in alle cellen, onder andere in hersenweefsel en in de rode bloedcellen. Dit leidt vrijwel onmiddellijk tot retentie van CO₂ en intracellulaire acidose, voorafgaand aan de metabole acidose die de nieren bewerkstelligen.10 De bijdrage van acetazolamide aan de pH-daling helpt in het acute stadium ook mee aan stimulering van de ventilatie, al zien de meeste auteurs het renale effect van acetazolamide op den duur als doorslaggevend. Acetazolamide kan de ventilatie ook verbeteren door zijn invloed op andere perifere en centrale chemoreceptoren. De werking van acetazolamide is dus complexer dan veel mensen denken.

Effectiviteit

Hoewel het verband tussen AMS en arteriële zuurstofsaturatie niet erg sterk is, lijkt de gemiddelde verhoging van die saturatie bij gebruik van het middel toch een belangrijke rol te spelen. Theoretisch zou hierdoor de overvulling van bloedvaten in de hersenen moeten verminderen, waardoor de klachten afnemen. Deze hypothese is echter nog niet bewezen. Het diuretisch effect is in ieder geval geen verklaring: geen enkel ander beproefd diureticum blijkt AMS te voorkomen of verminderen.
In een gerandomiseerde dubbelblinde trial zijn de effecten van een placebo, een antioxidant (Ginkgo Biloba)placebo en acetazolamide met elkaar vergeleken. Acetazolamide bleek hierin effectief.11 Andere onderzoeken laten vergelijkbare resultaten zien. In de genoemde trial blijkt dat acetazolamide significante effecten heeft bij een dosis van 250 mg tweemaal daags. Het middel voorkomt bij 63% van de patiënten hoofdpijn die ze zonder acetazolamide wel zouden hebben gekregen. Acetazolamide vermindert de incidentie van hoofdpijn van 53% (bij de placebogroep in dit onderzoek) naar 19%. Dus als we 100 personen behandelen, voorkomen we hoofdpijn bij 34 personen. Om één geval van hoofdpijn te voorkomen moeten we 2,9 personen behandelen, en om één geval van AMS te voorkomen moeten 4,5 personen acetazolamide gebruiken (NNT) = 2,9 respectievelijk 4,5). Over de meest effectieve dosis van acetazolamide bestaan verschillende opvattingen. De officieel aanbevolen dosis is tweemaal daags 250 mg. De helft hiervan heeft mogelijk ook al een belangrijke preventieve werking, al zijn er onderzoeken bekend waarbij deze lage dosis geen resultaat liet zien.12 In de praktijk is er een trend naar gebruik van de lagere dosering (125 mg tweemaal daags). Uit nog lopend onderzoek moet blijken of deze dosis effectief genoeg is. Op basis van een meta-analyse kwamen onderzoekers tot een aanbevolen dagdosis van 750 mg, maar vrijwel geen enkele deskundige nam dit over omdat het onderzoek methodologische gebreken vertoonde.13141516 In een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd en placeboplacebo-gecontroleerd onderzoek bleek het verschil tussen 125 en 375 mg tweemaal daags klinisch niet significant.9 Anderzijds lijkt een relatie tussen dosis en effect over een bredere range in dosering wel waarschijnlijk. Bij de huidige stand van de wetenschap is een dagdosis van 375 mg, verdeeld over 125 mg ’s avonds en 250 mg ’s ochtends, een goed verdedigbaar praktisch compromis. Dit beperkt de diuretische werking in de nacht, wat beter is voor de nachtrust. Van dit regime zijn geen onderzoeksgegevens bekend, maar het is vrij zeker dat het preventieve effect aanzienlijk zal zijn. Acetazolamide is vrijwel altijd slechts korte tijd nodig. De klimmer start de dag voor de (te) sterke stijging, en stopt als hij op de beoogde hoogte is. Sommige tochten bevatten meerdere trajecten met een snelle of sterke stijging. Of de klimmer dan meerdere keren acetazolamide moet gebruiken, kan alleen besloten worden na bestudering van het tochtverloop en de eerder bereikte acclimatisatie.

Plaatsbepaling

In de bergsport is acetazolamideacetazolamide zeer populair. Tussen 1986 en 1998 is het gebruik gestegen van 1 tot 12%.1 In Nederland is het middel niet erkend voor de preventie van AMS. Het Farmacotherapeutisch Kompas stelt ten onrechte dat acetazolamide geïndiceerd is als profylacticum van longoedeem op zeer grote hoogte. Voor deze indicatie bestaat (nog) geen bewijs. In de Verenigde Staten heeft de FDA acetazolamide officieel erkend als werkzaam middel tegen AMS, en Amerikaanse artsen schrijven het middel op relatief grote schaal voor. Toch is preventief gebruik bij een verstandig klimschema meestal niet geïndiceerd. Sommige artsen zien preventief gebruik van acetazolamide zelfs als een vorm van doping en wijzen het daarom af. Die stelling is echter niet houdbaar; het middel is effectief gebleken, het werkingsmechanisme is bekend en de te voorkomen ziekte kan ernstig zijn.

Er zijn drie indicaties waarbij acetazolamide verantwoord kan zijn:

• bij onvermijdelijk snelle stijgingen van meer dan 600 meter slaaphoogteverschil per dag (boven de 2500 meter);
• bij hoog invliegen (meer dan 300-600 meter boven de 2500 meter, bijvoorbeeld in Lhasa of La Paz);
• bij zeer gevoelige mensen die uit ervaring weten dat zij ondanks geleidelijk stijgen veel last krijgen van AMS en toch de bergen op willen.

Contra-indicaties en bijwerkingen

Acetazolamide is gecontra-indiceerd bij natrium- en kaliumdepletie, en in combinatie met geneesmiddelen of voedingsgewoonten die dit effect hebben. Schrijf het ook niet voor bij bestaande lever- en nierfunctiestoornissen en mogelijk longaandoeningen waarbij de alveolaire ventilatie gestoord is, omdat het middel acidose kan versnellen en verergeren. Voorkom dat een persoon acetazolamide en acetylsalicylzuuracetylsalicylzuur tegelijk gebruikt vanwege de competitieve remming van de binding van acetazolamide aan eiwitten, wat tot salicylaatintoxicatiesalicylaatintoxicatie zou kunnen leiden. De literatuur over hoogteziekte geeft deze waarschuwing overigens niet, de praktische betekenis ervan is waarschijnlijk beperkt bij kortdurend gebruik van de middelen. Zwangerschap is ook een contra-indicatie. Gebruik het middel liever niet bij ziekten die kunnen neigen tot metabole acidose, zoals sommige vormen van diabetesdiabetes mellitus, ook al is het risico bij kortdurend gebruik zeer klein. Bij profylactisch gebruik op hoogte zijn klinisch relevante bijwerkingen van acetazolamide bij gezonde personen zeldzaam, mede gezien het korte gebruik en de relatief lage dosis. De meest genoemde is een allergische reactie op sulfa – hoewel deze in de bergsport nog nooit beschreven is en volgens sommigen ook nooit voorkoment.17 Klachten die ook bij lage doses regelmatig voorkomen, zijn paresthesieën in vingertoppen en andere perifere lichaamsdelen. Deze verdwijnen weer snel als men het gebruik staakt. Door de remming van koolzuuranhydrasecarbo-anhydrase in slijmvliezen kan het lichaam het koolzuur van dranken niet omzetten in zuren. Daardoor smaken koolzuurhoudende dranken nogal slecht. Waarschuw de gebruiker dat het middel een licht diuretisch effect heeft. Hij moet daarom extra aandacht geven aan zijn vochtbalans, toch al precair op hoogte. Tot slot kan het middel zeldzame klachten veroorzaken als malaise en vermoeidheid, en mogelijk de prestaties verminderen.18 Dit effect zou ontstaan door acidose in spierweefsel. Raad de gebruiker daarom aan om in de periode dat hij het middel gebruikt – dus tijdens de acclimatisatie – excessieve inspanning te vermijden, behalve dan voor het klimmen zelf. Dat is overigens ter preventie van hoogteziekte ook zonder medicatie al verstandig.