Vernieuwde NHG-Standaard DM2 negeert niet-gerandomiseerd onderzoek

Voor het definitief publiceren van de herziene NHG-­Standaard Diabetes mellitus type 2 is aan diverse partijen uit het veld gevraagd feedback te geven op de conceptversie.1 Wij hebben daarop aangegeven dat een aantal onderzoeken niet is meegenomen in de beoordeling die wij wel als relevant beschouwen (zie de [bijlage] voor een compleet overzicht). Bij het formuleren van de vernieuwde richtlijn hebben de samenstellers alleen (meta-analyses van) randomized controlled trials (RCT’s) meegenomen, zo blijkt uit een toelichting van de richtlijncommissie. Resultaten van onderzoeken naar de effecten van leefstijl­interventies die niet volgens RCT-principes zijn ontworpen en niet strikt voldeden aan de gestelde PICO zijn niet meegenomen. Het NHG zegt daarover: ‘Zij kunnen wel relevant zijn, maar dienen dan nader uitgezocht te worden, bij een volgende herziening.’

Een belangrijk knelpunt bij deze aanpak is het feit dat het klassieke RCT-onderzoeksontwerp lang niet altijd toepasbaar is bij de evaluatie van leefstijlbehandelingen. Zo bestaat een placeboleefstijl niet, is het onmogelijk om blindering toe te passen en is leefstijlinterventie veelal multifactorieel: de bijdrage van individuele componenten aan het totaaleffect is niet te bepalen. Bovendien is randomisatie lastig, omdat persoonlijke motivatie voor een specifieke interventie een belangrijke rol speelt in de bereidheid deel te nemen, en deelnemers onvermijdelijk weten in welke groep ze zijn ingedeeld. Een goede leefstijlinterventie is maatwerk en de gegeven adviezen zullen weliswaar een grote gemeenschappelijke deler hebben, maar op individueel niveau verschillen. De laatste jaren worden vaker andere, meer praktijkgerichte onderzoeksontwerpen gebruikt voor de evaluatie van leefstijlinterventies, bijvoorbeeld bij het onderzoek naar Keer Diabetes2 Om (Nederland) en VIRTA Health (Amerika). De resultaten van deze onderzoeken zijn gepubliceerd in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften.

De Amerikaanse VIRTA-behandeling is een voorbeeld van een intensieve leefstijlbehandeling voor diabetes mellitus type 2 (DM2)-patiënten die niet is geëvalueerd volgens RCT-­principes, maar ons wel degelijk iets kan vertellen over de effectiviteit van een intensief leefstijlprogramma. De langetermijneffecten van dit programma zijn onderzocht in een praktijkgericht, gecontroleerd, maar niet-gerandomiseerd onderzoek. Daarin vergeleken de onderzoekers de resultaten van een interventiegroep (n = 262) met die van een controlegroep (n = 87).2 De interventiegroep volgde een laagkoolhydraatdieet en kreeg intensieve online begeleiding. De deelnemers werden aangemoedigd op dagelijkse basis onder andere de bloedglucosespiegel te meten. Bij de interventie werd gestuurd op gedragsverandering en afbouw van diabetesmedicatie. De controlegroep kreeg reguliere zorg. Twee jaar na de start van het programma bleek dat de interventiegroep minder medicatie nodig had, het gemiddelde gewicht in deze groep sterk was verminderd (–12 kg, 10%) en diabetes in een groot gedeelte van de groep omgekeerd (53,5%) c.q. in (gedeeltelijke) remissie gebracht was (17,6%).2 Onder omkering verstonden de onderzoekers: HbA1c lager dan 6,5% zonder diabetesmedicatie of alleen metformine, gedeeltelijke remissie behelsde HbA1c tussen 5,7 en 6,5% zonder diabetesmedicatie en volledige remissie betekende een HbA1c onder de 5,7% zonder diabetesmedicatie. In de controlegroep was niemand na 2 jaar (volledig) omgekeerd. Slechts 2,4% kwam in (gedeeltelijke) remissie. Het gemiddelde gewicht was na 2 jaar niet veranderd ten opzichte van de start. In de controlegroep had 14% een gewichtsverlies van meer dan 5%, tegenover 74% in de interventiegroep.2

In dit onderzoek is sprake van significante en klinisch relevante effecten, gebruiken de onderzoekers relatief harde (objectieve) eindpunten, is de grootte van de onderzoekspopulatie acceptabel en hebben de onderzoekers over een langere termijn gemeten. Hoewel de interventie dus niet willekeurig is toegewezen, is het op basis van deze resultaten aannemelijk dat DM2-patiënten voordeel hebben van deelname aan deze leefstijlinterventie. Het niet meewegen van dit soort onderzoeken in invloedrijke richtlijnen belemmert de mogelijke inzet van effectieve leefstijlprogramma’s in de behandeling van deze patiëntgroep.

Vanzelfsprekend laten niet alle onderzoeken naar het effect van (intensieve) leefstijlinterventies alleen positieve resultaten zien. Een voorbeeld is het onderzoek naar het 12 weken durende WhyWAIT-programma, dat is gericht op het managen van cardiovasculaire risicofactoren, waaraan 129 diabetes­patiënten (van wie 120 type 2) met obesitas deelnamen. Belangrijke componenten van het programma zijn beweging, voeding (hypocalorisch dieet), cognitieve gedragstherapie en begeleiding bij de afbouw van diabetesmedicatie. Over een totale periode van 5 jaar verrichtten de onderzoekers jaarlijks metingen: voor de start van het programma en vervolgens telkens na 1 jaar. Een van de belangrijkste uitkomstmaten was gewicht. Na een jaar bleken 61 deelnemers minder dan 7% gewicht te hebben verloren en 68 deelnemers meer dan 7%. De eerste groep was na 5 jaar gemiddeld 3,5% gewicht kwijt, terwijl dit in de tweede groep gemiddeld 9% was.3 Net zoals bij de effectiviteit van medicatie het geval is, bestaat er niet 1 interventie die effectief is voor elk individu. We zullen telkens moeten kijken voor welke specifieke groep(en) bepaalde interventies van voldoende toegevoegde waarde zijn.

Een bredere blik

In december 2019 heeft het Nederlands Innovatiecentrum voor Leestijlgeneeskunde (NILG/Lifestyle4Health), dat is opgericht door TNO en LUMC, een bundel uitgebracht waarin wetenschappelijk onderzoek naar leefstijlbehandelingen is verkend en samengevat, inclusief niet-gerandomiseerde onderzoeken.4 Het doel was niet om een systematisch literatuuronderzoek uit te voeren, maar om te voorzien in de ­politiek-bestuurlijke behoefte aan zicht op wetenschappelijk bewijs voor het standpunt dat leefstijlgeneeskunde een belangrijke oplossingsrichting is voor de sterk toenemende ziektelast en zorgkosten. Op het gebied van DM2 constateren de samenstellers: ‘Uit de gepresenteerde wetenschappelijke onderzoeken mag worden geconcludeerd dat leefstijlinterventies een belangrijk onderdeel kunnen zijn van de behandeling van DM2. De onderzoeken laten zien dat een aanzienlijk deel van DM2-patiënten door het aanpassen van hun leefstijl minder of geen medicatie hoeven te gebruiken, omdat hun bloedwaarden gezond(er) zijn. Deze resultaten worden niet behaald met medicatie. Leefstijlinterventies zijn dus voor veel mensen een effectieve behandelstrategie en substitueren daarmee medicatie. […] Bij onvoldoende effect van leefstijlinterventies op het verloop van de ziekte DM2 dienen farmacotherapie en/of bariatrie overwogen te worden. De verschillende onderzoeken maken bovendien duidelijk dat er niet 1 standaard leefstijlinterventie of -programma is dat voor DM2-patiënten leidt tot remissie of reversie. Van persoon tot persoon verschilt wat de beste leefstijlbehandeling is.’.4

Implementatie op basis van observationeel onderzoek

Uitsluiting van alle niet-gerandomiseerde onderzoeken op het gebied van leefstijlbehandeling (in dit geval bij DM2) negeert waardevolle bevindingen. Klinisch epidemioloog Olaf ­Dekkers (LUMC) beschreef eerder dat observationeel onderzoek een valide alternatief kan zijn bij geneesmiddelenonderzoek wanneer een (quasi-experimentele) RCT om financiële, praktische en/of ethische redenen niet mogelijk is.5 Onzes inziens is dit ook van toepassing bij leefstijlonderzoek. Dekkers stelt dat op basis van degelijk observationeel onderzoek keuzen over implementatie gemaakt moeten kunnen worden, zoals ook medisch specialisten zonder RCT’s behandelkeuzen maken. Vanzelfsprekend is niemand gebaat bij de implementatie van een leefstijlinterventie met twijfelachtige effectiviteit. Een goed gestructureerde beoordelingsprocedure van de beschikbare klinische en wetenschappelijke gegevens, die niet-gerandomiseerde en observationele onderzoeken includeert, is daarom van groot belang. Daarover moet worden nagedacht en consensus worden bereikt.

Uiteraard kent ieder type onderzoek zijn nadelen. Zo zal er bij observationeel (leefstijl)onderzoek eerder sprake zijn van selectie­bias (er is een bepaalde mate van intrinsieke motivatie nodig voor deelname). Daarnaast kan het feit dat een deelnemer niet geblindeerd kan worden voor een leefstijlinterventie leiden tot een andere respons op de behandeling, en daardoor resultaten vertekenen. Hierdoor kunnen we het placebo-effect dan ook lastig of helemaal niet inschatten. Wanneer we bij observationeel onderzoek een vergelijkingsgroep includeren (bijvoorbeeld op basis van reguliere zorg) kunnen we wel naar manieren zoeken om detectiebias (ook wel observatie- of evaluatiebias genoemd) zo veel mogelijk te verminderen. Bijvoorbeeld door de evaluatie uit te laten voeren door een onafhankelijk onderzoeker die niet op de hoogte is van de behandeling van de deelnemers. Publicatiebias kan een risico vormen bij het uitvoeren van observationeel onderzoek naar leefstijl­interventies, omdat niet-gerandomiseerd onderzoek niet in een openbaar register hoeft te worden opgenomen. Het is, ook los van het risico op publicatiebias, raadzaam om al het (inter)nationale onderzoek dat op dit gebied wordt uitgevoerd op 1 plek te verzamelen en openbaar te maken. Zo kunnen we mogelijk ook de kans op confirmatiebias verkleinen, omdat dan ook minder gunstige resultaten openbaar worden. Bij de interpretatie en toepassing van de resultaten moeten we met deze beperkingen van observationeel onderzoek rekening houden.

Met in achtneming van bovenstaande zou, naar onze mening, een volledige conclusie van de vernieuwde NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 zijn: op basis van beschikbare RCT’s is er onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van intensieve leefstijlbehandelingen voor DM2. Wordt al het beschikbare bewijs meegenomen, dan kunnen we concluderen dat er aanwijzingen zijn dat leefstijlinterventies effectief kunnen zijn bij DM2.24611 Patiënten zouden door hun behandelaar aangemoedigd moeten worden structureel hun leefstijl aan te passen, zoals het behandelplan volgens de NHG-Standaard al adviseert, en daar dan ook passende mogelijkheden c.q. ondersteuning voor aangereikt moeten krijgen. Huisartsen kunnen afhankelijk van de zorgbehoefte van hun patiënt binnen de praktijk zelf begeleiding bieden, samen met een gespecialiseerde diëtist. Ze kunnen ook verwijzen naar een preventief leefstijlprogramma (gecombineerde leefstijlinterventie, GLI) of een intensieve (curatieve) leefstijlbehandeling volgens het stepped care-principe.