Wanneer is onderzoek nodig bij prostaatkanker in de familie?

Jaarlijks krijgen meer dan 12.000 Nederlandse mannen de diagnose ‘prostaatkanker’; het is in deze groep de meest gestelde kankerdiagnose.1 De test op prostaatspecifiek antigeen (PSA) heeft in belangrijke mate bijgedragen aan de sterke groei van de incidentie en prevalentie van deze diagnose sinds het begin van dit millennium, terwijl de kans om te sterven aan prostaatkanker slechts gering afnam.2 Nederland kent geen bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker, omdat de voordelen van zo’n screening niet opwegen tegen de nadelen.3, 4 Hoewel een PSA-screening de relatieve mortaliteit na 16 jaar met 20% reduceert, moeten 570 mannen gescreend en 18 mannen gediagnosticeerd worden om 1 sterfgeval te voorkomen, en dat is onevenredig hoog.5 Dit komt met name doordat bij de PSA-screening veel ‘niet-agressieve’ prostaatkankers worden gevonden waarbij actieve behandeling in eerste instantie niet nodig is (in dit artikel beschouwen we alle prostaatkankers waarbij het primaire behandeladvies active surveillance is als niet-agressief).6 Daarbij kan een PSA-test ook negatieve bijeffecten hebben: onrust als de test positief is door een benigne aandoening, stress wanneer wel kanker is aangetoond maar de behandeling beperkt blijft tot active surveillance, en bijwerkingen (met name incontinentie en seksuele problematiek) als toch voor actieve behandeling wordt gekozen. Desondanks worden mannen regelmatig op eigen verzoek onderzocht op prostaatkanker.7 In Nederland heeft 25% van de mannen > 40 jaar in de afgelopen 5 jaar zijn PSA laten controleren. En van de mannen > 65 jaar zelfs ruim 40%.8 Een van de redenen om een PSA-test aan te vragen is prostaatkanker in de familie. Het is invoelbaar dat je als man gealarmeerd raakt als bij een broer of vader prostaatkanker is vastgesteld.9 Zo’n argument zal huisartsen er wellicht sneller toe brengen het verzoek om een PSA-test in te willigen, ook al adviseert de NHG-Standaard Mictieklachten bij mannen terughoudend te zijn en vooral de voor- en nadelen van de test uit te leggen.10

In dit artikel bespreken we aan de hand van 3 casussen de overwegingen om een PSA-test aan te vragen. We gaan in op de familieanamnese, die in essentie draait om het onderscheid tussen ‘prostaatkanker in de familie’ en ‘erfelijke prostaatkanker’ (hereditary prostate cancer; HPC). Verder staan we stil bij de waarde van genetisch onderzoek en hoe te handelen bij mannen die drager zijn van een BRCA2-mutatie.

Positieve familieanamnese zonder aanwijzingen voor agressieve prostaatkanker

Online tools zoals de risicocalculators op www.prostaatwijzer.nl en de keuzehulp Testen op prostaatkanker op Thuisarts.nl kunnen de huisarts helpen bij de afweging om al dan niet een PSA-test te doen. Een positieve familieanamnese voor prostaatkanker is een bekende risicofactor, die het risico op prostaatkanker voor zoons van een patiënt tweemaal zo hoog maakt en voor broers driemaal.11 Nu had de broer van de heer Aalbers een niet-agressieve vorm van prostaatkanker, dus of de heer Aalbers een verhoogd risico heeft op agressieve prostaatkanker is niet zeker. Wel loopt hij meer risico op overdiagnostiek en overbehandeling, want door de ervaringen van zijn broer zal hij mogelijk sneller kiezen voor behandeling wanneer bij hem prostaatkanker wordt gevonden, ook als deze niet-agressief is.12

Erfelijke prostaatkanker (HPC)

Gemiddeld heeft ruim 1 op de 5 mannen die met prostaatkanker worden gediagnosticeerd minimaal 1 eerstegraads verwant met deze diagnose.13 Er zijn nog geen hoogpenetrante genen bekend die leiden tot prostaatkanker, daarom wordt ‘erfelijke prostaatkanker’ (HPC) vooralsnog gedefinieerd op basis van de frequentie van voorkomen in de familie:

1. ≥ 3 eerste- of tweedegraads familieleden met prostaatkanker
2. ≥ 2 eerste- of tweedegraads familieleden met prostaatkanker die  < 55 jaar jaar waren bij diagnose
3. prostaatkanker vastgesteld in 3 opeenvolgende generaties binnen dezelfde tak van de familie.14

Niet-aangedane eerstegraads familieleden van patiënten met prostaatkanker in deze families wordt actief geadviseerd om zich te laten screenen middels tweejaarlijkse PSA-controle vanaf 50 jaar (of vanaf 5 jaar voor de diagnoseleeftijd als de jongste diagnose in de familie onder de 55 jaar is).15

Het is de vraag of families met een erfelijk verhoogd risico op agressieve prostaatkanker betrouwbaar kunnen worden geïdentificeerd met deze criteria. In Nederlands onderzoek bleken niet-aangedane mannen in HPC-families eerder een verlaagd risico op prostaatkanker te hebben, terwijl juist een verhoogd risico verwacht werd. Dit was echter een vrij klein onderzoek met beperkte follow-up, waardoor alleen de eerste screeningsronde goed geïnterpreteerd kon worden.16 Uit een eigen onderzoek naar de aard van prostaatcarcinomen in Nederlandse HPC-families bleek dat de kans op een niet-agressieve prostaatkanker groter was bij patiënten die niet als eerste in de familie gediagnosticeerd waren. Deze HPC-patiënten hadden vaker een niet-agressief prostaatcarcinoom, maar ondergingen vaker een invasieve behandeling dan mannen met een ‘sporadisch’ (niet-erfelijk) prostaatcarcinoom.17 Genetisch gezien leken ze ook opvallend veel op mannen met sporadisch prostaatcarcinoom.18 Men zou dit kunnen zien als een aanwijzing dat HPC-patiënten slechts zelden een daadwerkelijk erfelijk verhoogd risico op prostaatkanker hebben, maar wel vaker op eigen initiatief naar de arts gaan waardoor bij hen juist veel niet-agressieve prostaatkankers worden gevonden. Er is echter nog te weinig vervolgonderzoek beschikbaar om in deze groep terughoudend te zijn met prostaatkankeronderzoek. In voorkomende gevallen, zoals bij de heer Brouwer, is het evident dat het risico op agressieve prostaatkanker in de familie wel degelijk verhoogd is. Niet alleen kwam prostaatkanker voor bij maar liefst 4 bloedverwanten van de heer Brouwer (1 eerstegraads en 3 tweedegraads), maar bij zijn vader en oom verliep de ziekte ook zeer agressief en zijn zij eraan overleden. De heer Brouwer krijgt daarom het advies om zich regelmatig te laten controleren (vanaf zijn 50e eens in de 2 jaar een PSA-test).15

Positieve familieanamnese met aanwijzingen voor agressieve prostaatkanker

Mannen die drager zijn van een BRCA2-mutatie (BRCA2+-mannen) hebben een verhoogd risico op prostaatkanker. Voor mannen in de algemene bevolking is het levenslange risico op de diagnose ‘prostaatkanker’ ongeveer 10%; voor BRCA2+-mannen is dit risico ongeveer 2,5 keer verhoogd.19 Ook is duidelijk dat de tumor bij BRCA2+-mannen vaak agressiever is en een slechtere prognose heeft.20 Omdat gebleken is dat BRCA2+-mannen relatief veel baat hebben bij een screening op prostaatkanker, wordt in Nederland sinds maart 2020 geadviseerd zo’n screening actief te bespreken met BRCA2+-mannen.21 Vanaf hun 45e (of 5 jaar jonger dan het jongst gediagnosticeerde familielid met prostaatkanker indien dit < 50 jaar was) tot hun 70e komen ze in aanmerking voor een tweejaarlijkse PSA-test. En bij een PSA > 3,0 ng/ml worden ze verwezen naar de uroloog voor verder onderzoek. De afdelingen Klinische genetica in Nederland informeren voortaan alle nieuw geïdentificeerde BRCA2+-mannen over deze mogelijkheid. Ook schrijven ze mannen bij wie in het verleden een BRCA2-mutatie is gevonden aan met het advies om contact op te nemen met hun huisarts.

Indicaties voor genetisch onderzoek

De indicaties voor genetisch onderzoek bij prostaatkanker zijn in beweging. Het is zinvol om bij elke patiënt met prostaatkanker een uitgebreide familieanamnese af te nemen en na te gaan of er aan BRCA of aan het lynchsyndroom gerelateerde tumoren in de familie voorkomen. Als dat het geval is, is verwijzing naar een klinisch geneticus zinvol. Er zijn aanwijzingen dat mannen met gemetastaseerde ziekte relatief vaak een mutatie hebben in een kankerpredispositiegen, meestal een van de borstkankergenen BRCA2, CHEK2 en ATM.22

Een aangetoonde kiembaanmutatie bij een patiënt met prostaatkanker is niet alleen van invloed op de behandeling, maar is uiteraard ook relevant voor familieleden.15, 23, 24 Met de juiste maatregelen kan kanker bij hen dan vroegtijdig worden opgespoord, bijvoorbeeld door PSA-screening bij BRCA2+-mannen, of voorkomen, bijvoorbeeld door preventieve verwijdering van adnexen bij vrouwen met een BRCA1-mutatie.

Implicaties voor de huisarts

• Voor mannen in de Nederlandse bevolking geldt een restrictief beleid ten aanzien van PSA-tests voor prostaatkankerscreening.

• Om de kans op erfelijk bepaalde agressieve prostaatkanker in te schatten is een gedetailleerde familieanamnese belangrijk, waarbij zowel de frequentie van voorkomen als de mate van agressiviteit en de leeftijden bij diagnose uitgevraagd worden. Aan mannen met een positieve familieanamnese kan dan worden uitgelegd dat hun risico op agressieve prostaatkanker mogelijk hoger is dan gemiddeld, zonder dat dat definitief kan worden bewezen. Dat maakt de afwegingen voor een PSA-test niet essentieel anders, al kan het de interpretatie wel beïnvloeden. Omdat agressiviteit een belangrijk aspect is van prostaatkanker, lijkt het ons verdedigbaar om een eerstegraads verwant met agressieve prostaatkanker te beschouwen als indicator voor een verhoogd erfelijk risico en dan sneller over te gaan tot een PSA-test.

• Voor mannen die voldoen aan de criteria voor HPC wordt screening geadviseerd met een tweejaarlijkse PSA-test vanaf 50-jarige leeftijd.

• Het is zinvol om in de familieanamnese niet alleen prostaatkanker uit te vragen, maar ook andere BRCA2-gerelateerde tumoren (borstkanker, eierstokkanker, alvleesklierkanker). BRCA2+-mannen komen vanaf hun 45e (of 5 jaar jonger dan het jongst gediagnosticeerde familielid met prostaatkanker indien dit < 50 jaar was) tot hun 70e in aanmerking voor een tweejaarlijkse PSA-test.

• Mannen met gemetastaseerde prostaatkanker komen in aanmerking voor genetisch onderzoek van de borstkankergenen, bij voorkeur in onderzoeksverband. De uitslag hiervan kan van belang zijn voor de behandeling van de ziekte en kan mogelijkheden bieden voor vroege opsporing van kanker bij familieleden.