De waarde van anamnese, lichamelijk onderzoek, BSE en CRP voor de diagnose pneumonie bij acute lage-luchtweginfectiesbronchitis

Inleiding

De belangrijkste diagnostische uitdaging van huisartsen bij patiënten met een acute lage-luchtweginfectie (LLWI) is de juiste patiënt te selecteren voor antibiotische behandeling. In tegenstelling tot acute bronchitis, waarbij antibiotica zelden nodig zijn,12 wordt het bij pneumonie als een kunstfout beschouwd om de patiënt antibiotica te onthouden. Het zou daarom voor de huisarts bijzonder nuttig zijn tijdens een consult te beschikken over diagnostische middelen om pneumonie van andere lage luchtweginfecties te onderscheiden zonder de patiënt te moeten verwijzen voor aanvullend bloedonderzoek of longfoto.3 Eerstelijns diagnostisch onderzoek hiernaar is echter nauwelijks voorhanden. Klassieke verschijnselen van pneumonie verkregen uit ziekenhuisonderzoeken zijn van beperkte waarde voor de dagelijkse huisartsenpraktijk omdat de ziekte daar minder ernstig en de incidentie van pneumonie veel lager is, waardoor de diagnostische waarde van een ziekteverschijnsel voor pneumonie ook lager zal zijn. Bepaling van de bezinkingssnelheid van de erytrocyten (BSE) en C-reactief proteïne (CRP) is mogelijk van aanvullende waarde voor het diagnosticeren van pneumonie.456 Wij onderzochten de diagnostische waarde van anamnese, lichamelijk onderzoek, BSE en CRP voor pneumonie bij volwassen patiënten die met een LLWI bij de huisarts komen. Vervolgens stelden wij een predictieregel op waarmee de kans op pneumonie kan worden berekend en waaruit een groep patiënten kan worden afgeleid met een laag risico op pneumonie.

Methoden

Patiënten en procedures

Patiënten in Zuid-Nederland die bij de huisarts kwamen met klachten van een LLWI, konden aan het onderzoek deelnemen. De inclusiecriteria zijn weergegeven in tabel 1. Exclusiecriteria waren: zwangerschap; het geven van borstvoeding; overgevoeligheid voor penicilline of macroliden in de voorgeschiedenis; behandeling met ergotamine en/of terfenadine gedurende de onderzoeksperiode; andere ernstige klinisch relevante ziekten en een ziekenhuisopname voor luchtwegklachten gedurende de voorafgaande vier weken. Enkele van de exclusiecriteria hadden betrekking op een geneesmiddelenonderzoek dat parallel aan het diagnostisch onderzoek werd uitgevoerd.7 De huisartsen registreerden een uitgebreide anamnese en bevindingen van lichamelijk onderzoek en stelden de klinische diagnose pneumonie of acute bronchitis. Zij verrichtten en interpreteerden de diagnostische tests (anamnese en lichamelijk onderzoek) op de voor hen gebruikelijke wijze en werden dus niet speciaal voor het onderzoek getraind waardoor de onderzoeksresultaten goed naar de dagelijkse huisartsenpraktijk gegeneraliseerd konden worden. Vervolgens werden veneuze bloedmonsters voor CRP en BSE afgenomen en volgens standaardprocedures geanalyseerd.8

Referentiestandaard

Van iedere patiënt werden thoraxfoto's (lateraal en voor-achterwaarts) gemaakt. Dit gebeurde op de derde onderzoeksdag om er zeker van te zijn dat ook recente infiltraten zichtbaar zouden zijn.9 De röntgenfoto's werden door twee radiologen beoordeeld op de aan- of afwezigheid van infiltraten. Als de radiologen van mening verschilden, vond de definitieve beoordeling door een derde radioloog plaats. De radiologen waren geblindeerd voor de klinische gegevens, de behandeling van de patiënt en de radiologische beoordeling van hun collega(’s). De uiteindelijke vaststelling van een infiltraat werd beschouwd als bewijs van pneumonie en fungeerde als de referentiestandaard voor de diagnostische analyses. Alle andere uitslagen werden beschouwd als acute bronchitis. Pas na afloop van het onderzoek werden de huisartsen bericht over de uitslagen van de thoraxfoto's.

Statistische analyses

De data werden geanalyseerd in verschillende stappen met behulp van SPSS 9.0 en Stata 7 software. Sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde en diagnostische odds-ratio's (OR's) met 95%-betrouwbaarheidsintervallen (95%-BI's) van de associaties tussen de variabelen en de referentiestandaard werden berekend uit vierveldentabellen. We gebruikten receiver operating characteristic (ROC) analyses om de associatie tussen sensitiviteit en specificiteit van de BSE en CRP met verschillende afkappunten te beschrijven. Om de diagnostische kracht van BSE en CRP met elkaar te kunnen vergelijken berekenden en toetsten we de respectievelijke oppervlakten onder de curve ( area under the curve, AUC).10 De onafhankelijke voorspellende waarde van de ziekteverschijnselen voor pneumonie bepaalden we met multipele logistische regressieanalyse. Om een statistisch acceptabel aantal variabelen te verkrijgen moest het aantal wel eerst gereduceerd worden.11 Hiertoe moest aan drie criteria voldaan worden:

• Elke variabele moest aanwezig zijn bij minimaal tien patiënten.
• Elke variabele moest aanwezig zijn bij minimaal vijf patiënten met pneumonie.
• De associatie tussen de variabelen en de aan- of afwezigheid van pneumonie (vierveldentabel) moest een p-waarde hebben van =0,1.

We verrichtten multipele logistische regressieanalyse met de aldus geselecteerde variabelen uit anamnese en lichamelijk onderzoek, wat resulteerde in het klinische predictiemodel waarmee we de individuele kans op pneumonie konden voorspellen. Conform de dagelijkse praktijk waarbij op geleide van informatie uit anamnese en lichamelijk onderzoek bloedonderzoek wordt verricht, werd de logistische regressieanalyse herhaald voor het klinische model, maar nu met toevoeging van BSE of CRP met verschillende afkappunten en als continue variabelen. We vervaardigden ROC-curves om de diagnostische kracht van de verschillende predictiemodellen inzichtelijk te maken. De AUC's van de predictiemodellen werden berekend en onderling getoetst op significantie.10

Resultaten

Patiënten en univariate analyse van ziekteverschijnselen

Vijfentwintig huisartsen in 15 praktijken includeerden van januari 1998 tot april 1999 246 patiënten in de leeftijd van 18 tot 89 (gemiddeld 52) jaar. Röntgenologisch aantoonbare pneumonie was aanwezig bij 32 (13%) patiënten. Thoraxfoto's ontbraken bij 3 patiënten ( figuur 1). De frequentie van de gepresenteerde klachten en afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek, evenals de klinische diagnose van de huisarts, zijn weergegeven in tabel 2. De positief voorspellende waarde van misselijkheid en diarree verdubbelde de kans op pneumonie. Recente hoest die ten hoogste 2 dagen bestond en verwardheid, aanwezig bij slechts 11, respectievelijk 8 patiënten, hadden een hoge specificiteit en verdriedubbelden de kans op pneumonie. De ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval van de OR van verwardheid overschreed echter net de 1,0 en was dus niet significant. De klassieke klachten en afwijkende bevindingen bij pneumonie, zoals dyspnoe, thoracale pijn, koorts (gemeld door de patiënt), ademhalingsfrequentie van >20/min, demping bij percussie en crepitaties bij auscultatie waren niet voorspellend voor pneumonie. De klinische diagnose pneumonie door de huisarts was geassocieerd met een zeer bescheiden, niet-significante stijging van de kans op pneumonie van 13% (voorafkans) naar 19% (positief voorspellende waarde, achterafkans). De voorafkans op het niet hebben van pneumonie was in deze populatie 87%. De negatief voorspellende waarde (‘er is geen pneumonie’) van het oordeel van de huisarts was ook 87% en daarmee even hoog als de voorafkans.

Beschouwing

Dat er betere diagnostische middelen nodig zijn, bleek wel bij de beoordeling van de klinische diagnose van de huisartsen: er was geen relatie tussen het klinische oordeel over de aanwezigheid van pneumonie en de bevinding pneumonie volgens de referentiestandaard. De meeste traditioneel met pneumonie geassocieerde klachten en afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek (waaronder afwijkende auscultatie) bleken niet van wezenlijk belang voor het onderscheiden van pneumonie en andere LLWI's. Significante voorspellers van pneumonie waren: droge hoest, diarree, temperatuur =38 ºC en een verhoogde BSE of CRP. In de huidige onderzoekspopulatie was hoest een obligaat inclusiecriterium. Een van de belangrijkste kenmerken van patiënten met acute bronchitis is productieve hoest. Bij pneumoniepatiënten kan productieve hoest aanwezig zijn, maar vaak in een relatief laat stadium.12 Droge hoest is eenmaal eerder in een onderzoek aangetoond als voorspeller van pneumonie.13 Diarree is waarschijnlijk een para-infectieus symptoom van pneumonie, veroorzaakt door het vrijkomen van cytokinen en andere ontstekingsmediatoren. Het is beschreven als symptoom bij 10-30% van de patiënten met pneumonie.14 Diarree komt dus niet alleen voor als symptoom van een pneumonie veroorzaakt door Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, of Mycoplasma pneumoniae. Een gemeten temperatuur van =38 ºC werd in alle eerder gepubliceerde diagnostische onderzoeken naar pneumonie vastgesteld als onafhankelijke voorspeller.151617181920 Koorts als anamnestisch gegeven bleek echter geen goede vervanger van het daadwerkelijk meten van de rectale temperatuur. Mentale verwardheid had een hoge specificiteit en leek dan ook van belang als voorspeller van pneumonie, maar het geringe aantal patiënten zorgde voor een breed betrouwbaarheidsinterval. Crepitaties bleken ook in andere onderzoeken niet15162021 of onvoldoende discriminatief om pneumonie aan te tonen of uit te sluiten.1719 Hoewel de klinische diagnose pneumonie slechts bij 21 patiënten werd gesteld, werden aan 196 van de 246 patiënten antibiotica voorgeschreven. Dit betekent dat, naast de 21 patiënten bij wie aan een pneumonie werd gedacht, 175 van de overige 225 patiënten (78% met vermoede acute bronchitis) antibiotica ontvingen. Het hoge percentage antibioticagebruik bij acute bronchitis komt overeen met gegevens uit eerdere onderzoeken.222324

Beperkingen

We hebben geprobeerd zo veel mogelijk bij de dagelijkse huisartsenpraktijk aan te sluiten. Huisartsen diagnosticeerden ziekten met hun eigen interpretaties van anamnese en lichamelijk onderzoek. Ze waren op geen enkele wijze getraind, maar volgden wel strikt de onderzoekscriteria om een eenduidige onderzoekspopulatie te verkrijgen en om vergelijkingen met andere onderzoeken mogelijk te maken. Met deze aanpak werd de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten vergroot. Om dezelfde reden werden aanvullende bloedtests pas toegevoegd aan het predictiemodel na analyse van klachten en afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek. De voor het onderzoek geschikte patiënten kwamen bij de huisarts met een acute klacht. De huisarts startte vervolgens veelal in hetzelfde (verlengde) consult de onderzoeksprocedure. Gezien de hoge werkdruk was het te verwachten dat niet alle geschikte patiënten ook daadwerkelijk in het onderzoek zouden worden opgenomen. Hierdoor is mogelijk selectiebias opgetreden. Om hier inzicht in te krijgen, vergeleken we het totale aantal patiënten met een LLWI in 3 volledig geautomatiseerde praktijken met 9 huisartsen en een totale populatie van 13.269 patiënten gedurende de onderzoeksperiode met het aantal dat daadwerkelijk aan het onderzoek heeft deelgenomen. Eén op de 10 patiënten met LLWI werd geïncludeerd. Dit komt overeen met een eerdere beoordeling van gerandomiseerde onderzoeken in de eerste lijn, waarin minder dan 10% van de geschikte patiënten daadwerkelijk deelnam aan het betreffende onderzoek.25 Het nadeel van een groot aantal diagnostische variabelen is de mogelijke introductie van verbanden die in werkelijkheid niet bestaan. Door toepassing van de gebruikte selectiecriteria voor deelname van variabelen aan de logistische regressieanalyse werd een voldoende sterke reductie in het aantal variabelen bereikt, alhoewel statistisch gezien een nog kleiner aantal variabelen beter zou zijn geweest. De gehanteerde exclusiecriteria waren niet nodig voor dit diagnostische onderzoek, maar voor een gelijktijdig verricht gerandomiseerd onderzoek. We hebben niet de indruk dat de gebruikte exclusiecriteria de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten hebben verminderd, aangezien slechts zwangere en borstvoedende vrouwen en patiënten met zeldzame aandoeningen van deelname werden uitgesloten. Ook onze referentiestandaard kan vragen oproepen. Het is immers de vraag of de gebruikte, algemeen aanvaarde referentiestandaard (de aanwezigheid van een infiltraat op thoraxfoto's) 100% accuraat is. Om enig inzicht te krijgen in de validiteit van thoraxfoto's vergeleken we de uitslagen hiervan met de microbiologische testuitslagen. We veronderstelden dat we bij pneumonieën vaker pathogenen zouden vinden dan bij andere LLWI's. Dit bleek inderdaad het geval te zijn: pathogenen werden gevonden bij 77% van de patiënten met een infiltraat, tegenover 44% bij de patiënten zonder infiltraat (OR 4,2; 95%-BI 1,7-10,3).

Praktische consequenties

De voorgestelde predictieregel voor laagrisicopatiënten, inclusief CRP5,7,26,27 Na de aanschaf van de testapparatuur zullen de kosten ongeveer € 3,50 per test bedragen (NycoCard® CRP Single Test, Clindia Benelux). Bovendien kan met dezelfde apparatuur HbA1c (vingerprik) en microalbuminurie worden opgespoord.

Conclusie

Droge hoest, diarree, een gemeten temperatuur van =38 ºC en verhoogde BSE en CRP waren significante voorspellers van pneumonie. Met de predictieregel voor laagrisicopatiënten, inclusief CRP

Dankbetuiging

Wij bedanken de patiënten, huisartsen en praktijkassistentes die aan het onderzoek hebben deelgenomen. Daarnaast willen we Phile Govaert (huisarts n.p.), Patty Nelemans (epidemioloog) en Ellen Stobberingh (microbioloog) bedanken voor hun uitvoerige bijdragen aan de opzet en uitvoering van het onderzoek.