Nifedipine helpt niet bij chronische perniones

Chronische perniones, winterhanden en wintertenen, zijn jeukende en/of pijnlijke roodblauw tot paarsblauw verkleurde huidlaesies aan de vingers, tenen, voeten, oren of de buitenzijde van het dijbeen, die gedurende de wintermaanden ontstaan wanneer de gemiddelde dagtemperatuur onder de 12-15 ^oC daalt.1 Patiënten vinden het een hinderlijke aandoening.2 Een literatuuronderzoek, bijgewerkt tot maart 2016, laat zien dat onder meer vitamine D3, corticosteroïdhoudende crèmes, nifedipine en pentoxyfyline gebruikelijke behandelingen zijn (geweest).3,4 Eerder hebben we laten zien dat vitamine D3 niet beter werkt dan een placebo.5 Er zijn vijf onderzoeken over het effect van nifedipine bij chronische perniones gepubliceerd, waaronder slechts één placebogecontroleerde RCT met tien deelnemers.6 , 7 , 8 Nifedipine is dus een gebruikelijke therapiekeuze, die steun vindt in aannamen over het pathofysiologisch mechanisme van chronische perniones, de resultaten van de eerder genoemde RCT, in 1989 gepubliceerd door Rustin et al., en de vier niet-placebogecontroleerde onderzoeken. Het is echter maar de vraag hoe degelijk deze basis is.6, 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16

Het doel van ons onderzoek was het bevestigen van de veronderstelde superioriteit van 60 mg nifedipine per os per dag, in vergelijking met placebobehandeling bij patiënten met chronische perniones in een eerstelijnssetting.

We voerden een placebogecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd klinisch onderzoek van het cross-overtype uit. Daarbij volgden we zo veel mogelijk de methode van het originele onderzoek van Rustin.6 Net als in het oorspronkelijke onderzoek hebben we geen wash-out-periode opgenomen. Zo’n medicatievrije pauze na de wisseling tussen actieve medicatie en een placebo is bedoeld om een mogelijk verstorend effect van de nawerking van de actieve medicatie tijdens placebogebruik, het carry-over-effect, te ondervangen. Aanvullend op het ontwerp van het oorspronkelijke onderzoek hebben we bij de analyse van de resultaten wel gekeken naar een mogelijk carry-over-effect. Bovendien hebben we rekening gehouden met verstoring van de resultaten door fluctuaties in de omgevingstemperatuur gedurende de onderzoeksperiode.

De onderzoekspopulatie bestond uit patiënten van achttien jaar en ouder met klachten van chronische perniones gedurende ten minste drie weken. De patiënten hebben we geworven in deelnemende huisartsenpraktijken in de regio Waterland (Noord-Holland). Een van de auteurs (IS) heeft de diagnose chronische perniones gesteld op basis van de gebruikelijke diagnostische criteria.1,9 Patiënten met een reumatische ziekte, patiënten die al nifedipine of een andere calciumantagonist gebruikten, patiënten die zwanger waren of borstvoeding gaven en patiënten met een contra-indicatie voor nifedipine hebben we uitgesloten.

We hebben toediening van 60 mg nifedipine per dag vergeleken met een placebo. Daartoe hebben we de deelnemers over twee armen gerandomiseerd. Gedurende het onderzoek hebben we dagelijks de door het Koninklijk Nederlands Meteorologisch Instituut gerapporteerde gemiddelde dagtemperatuur vastgelegd. De primaire uitkomst was het verschil tussen de klachtscores (VOC) in de nifedipine- respectievelijk placebogroep na zes weken behandeling. VOC werd dagelijks bepaald met behulp van een dagboek en gedefinieerd als de score voor pijn of jeuk op een 100 mm visueel-analoge schaal (VAS), afhankelijk van welk item op die dag de hoogst genoteerde score had. De secondaire uitkomst was het verschil tussen de dagboekscores over ervaren beperkingen (VOD) na zes weken behandeling. VOC en VOD hebben we berekend met behulp van de gemiddelde waarde over de laatste zeven dagen van de behandelperiode. Aanvullend hebben we bij elk contact met de deelnemers de huidafwijkingen, de bloeddruk, hoofdpijnklachten, duizeligheid en perifeer oedeem vastgelegd.

Van tevoren hebben we bepaald dat een VOC-daling van ten minste 10 mm klinisch relevant is, waarbij we een minimale steekproefgrootte van 32 deelnemers hebben berekend. We hebben een gemodificeerde intention-to-treatanalyse uitgevoerd op basis van alle deelnemers die daadwerkelijk aan de behandeling begonnen. De primaire uitkomst, de secundaire uitkomst en het carry-over-effect hebben we beoordeeld met behulp van een two-stage mixed effects-model, met correctie voor temperatuurveranderingen tijdens de onderzoeksperiode en eenzijdige toetsing (Grizzles Model using the mixed procedure with random effect, SAS PROC MIXED, SAS version 9.2).17,18 Additionele analyse en bijwerkingen hebben we geanalyseerd met een two-sample, paired t-test.

Resultaten

Voor de analyse konden we beschikken over de resultaten van 18 vrouwen en 14 mannen, met een gemiddelde leeftijd van 53 jaar (sd 16,1). Ze hadden op het moment van inclusie gemiddeld 6,5 weken (sd 3,6) klachten met in fase 0 (baseline) een gemiddelde klachtscore (VOC) van 24,92 mm (95%-BI 21,70 tot 28,13) en een gemiddelde score voor ervaren beperkingen (VOD) van 16,11 mm (95%-BI 13,09 tot 19,13).

De [tabel] vat de uitkomsten van de analyse samen. Het verschil in VOC na zes weken behandeling was 1,84 mm (95%-BI –6,67 tot 2,99 mm; p = 0,44) in het voordeel van nifedipine. Het verschil in VOD na zes weken behandeling was 0,56 mm (95%-BI –2,97 tot 4,09 mm, p = 0,75) in het voordeel van placebo.

Na zes weken was er een verschil in VOC van 3,43 mm (95%-BI –6,08 tot 12,93 mm, p = 0,47) in het voordeel van arm 2 (nifedipine eerst). Het verschil in VOD na zes weken behandeling was 1,17 mm (95%-BI –3,72 tot 6,05 mm; p = 0,63) in het voordeel van arm 2 (nifedipine eerst). De verschillen zijn statistisch niet significant en wijzen niet op een voordeel van nifedipine boven placebo of een verstorend carry-over-effect. De verschillen in de gemiddelde omgevingstemperatuur tijdens de onderzoeken waren in de verschillende armen statistisch niet significant.

De gemiddelde systolische bloeddruk was na zes weken nifedipinegebruik 13,1 mmHg (95%-BI –24,1 tot –2,0 mmHg; p = 0,022) lager dan na zes weken placebogebruik. Dit verschil is statistisch significant. Oedeem kwam ook meer voor tijdens nifedipinegebruik. Het gemiddeld verschil van 9,6 mm VAS (95%-BI 1,1 tot 18,1 mm VAS, p = 0,028) is ook statistisch significant. Er waren geen verschillen tussen nifedipine- en placebogebruik voor hoofdpijn en duizeligheid.

Beschouwing

We vonden geen statistisch significante of klinisch relevante verschillen in het voordeel van nifedipine in vergelijking met placebobehandeling. De systolische bloeddruk was echter wel lager en oedeem zagen we ook vaker tijdens nifedipinegebruik. Onze resultaten weerspreken de uitkomsten van het onderzoek dat door Rustin et al. is gepubliceerd, maar ook die van de niet-placebogecontroleerde onderzoeken.6 , 7 , 8

We hebben zo veel mogelijk de opzet van de oorspronkelijke RCT van Rustin et al. gevolgd. We hebben echter driemaal zo veel deelnemers geïncludeerd en bovendien rekening gehouden met een eventueel carry-over-effect en de invloed van de omgevingstemperatuur als verstorende factoren.3,19,20 De door ons gebruikte visueel-analoge schaal is gevalideerd en wordt veel gebruikt voor het vastleggen van pijn, jeuk en beperkingen.21 , 22 , 23 De compliantie van de deelnemers was goed. Vanwege de wijze van rekruteren zijn we van mening dat de resultaten algemeen geldig zijn voor patiënten met chronische perniones in de eerste lijn.

Bij ongeveer de helft van de deelnemers was ook sprake van het fenomeen van Raynaud. Omdat dit zich klinisch eenvoudig laat onderscheiden van chronische perniones en omdat nifedipine en andere calciumkanaalblokkerende middelen juist wel werkzaam zijn bij deze aandoening, is het onwaarschijnlijk dat onze resultaten beïnvloed zijn door het in het onderzoek opnemen van deelnemers met beide diagnoses.24 , 25 , 26 ,27 Opmerkelijk is verder de reductie van klachten gedurende de placebobehandeling. Daarvoor zou het placebo-effect verantwoordelijk kunnen zijn. Daarnaast blijkt dat bijna alle effectonderzoeken over chronische perniones rapporteren dat 60 tot 70% van de deelnemers in de loop van het onderzoek minder klachten ervaart. We hebben niet gevraagd naar maatregelen of behandeling van eerdere episodes. De deelnemers hebben we ook niet gevraagd om hun gewoonten tijdens de onderzoeksperiode niet te veranderen. Daarmee is een verstorend effect van eerder effectief gebleken maatregelen en het Hawthorne-effect – een verstorend effect dat ontstaat doordat deelnemers hun gewoonten veranderen als gevolg van deelname aan een onderzoek – niet uitgesloten.3,28,29 Dit alles overziend zijn wij van mening dat de vermindering van de klachten gedurende de placebobehandeling het gevolg is van het placebo-effect en het natuurlijk beloop van de aandoening.

Conclusie

We konden geen bevestiging vinden voor de werkzaamheid van nifedipine bij chronische perniones, maar zagen wel bijwerkingen. Daarom heeft nifedipine geen plaats bij de behandeling van winterhanden en -voeten.