De belangrijkste reden om borstvoeding te staken is te weinig melkproductie. Domperidon kan als dopamine-agonist de prolactinespiegel verhogen. Is domperidon een effectieve en veilige optie voor het verhogen van de melkproductie?
Zoekstructuur en resultaten
November 2017 doorzochten we PubMed met de Mesh-termen ‘breast feeding’ AND (domperidone OR galactogogues), waarbij we in all fields ook synoniemen gebruikten. Het filter ‘systematic review’ leverde 156 artikelen op, waarvan 1 relevante meta-analyse. Na die meta-analyse verschenen nog 2 relevante klinische trials.
De meta-analyse van Osadchy includeerde drie RCT’s die domperidon 3 d1 10 mg (n = 37) vergeleken met placebo (n = 41) voor de melkproductie bij vrouwen met te weinig borstvoeding. Domperidon verhoogde de dagelijkse melkproductie met 75% (95%-BI 55 tot 95, p < 0,001, I2 50%). Er was geen sprake van bijwerkingen bij moeder en kind.
De dubbelblinde RCT van Jantarasaengaram vergeleek domperidon (n = 22) met placebo (n = 23) voor de melkproductie van vrouwen die op veertig weken een sectio kregen. De melkproductie nam gedurende de vier dagen postpartum geleidelijk toe, met op alle dagen een significant hogere melkproductie in de domperidon-groep. Op dag 4 was er een gemiddeld verschil in melkproductie van 100 ml (95%-BI 134 tot 248, p < 0,003). De enige gerapporteerde bijwerking van domperidon was een droge mond (32%).
De dubbelblinde RCT van Asztalos vergeleek domperidon 3 dd 10 mg voor 4 weken met twee weken placebo, gevolgd door twee weken domperidon 3 dd 10 mg bij moeders van prematuren (< 29 weken), die ondanks niet-medicamenteuze adviezen te weinig melkproductie hadden. Na 2 weken was het aantal moeders met 50% verhoging van de melkproductie significant groter in de domperidongroep dan in de placebogroep (78% versus 58%; OR 2,6; 95%-BI 1,0 tot 6,3, p < 0,04). Na 28 dagen was er geen significant verschil meer in verhoging van de melkproductie. Er waren ook geen verschillen in bijwerkingen.
Effectief en veilig
Zowel de meta-analyse als de twee recentere RCT’s vonden een statistisch significante en klinisch relevante verhoging van de melkproductie door domperidon, zonder ernstige bijwerkingen bij moeder of kind. De meta-analyse includeerde drie RCT’s, twee van hoge en één van redelijke kwaliteit, waarbij blindering en onderzoeksverlaters niet waren gespecificeerd. De melkproductie is op verschillende manieren gemeten: met kolfapparaten of met het wegen van de baby voor en na de borstvoeding. De RCT van Jantarasaengaram is van goede kwaliteit. Wel valt op dat melkproductie gemeten is op twee extra kolfmomenten 2 uur na de borstvoeding. Extra kolven kan voor meer melkproductie zorgen, wat het effect van domperidon kan verdunnen. De RCT van Asztalos is matig van kwaliteit. Deze geeft geen uitleg over blindering en de onderzoekers hebben de inclusiecriteria gedurende de trial versoepeld. Gezien de tweedelijnsonderzoekspopulaties kan het effect in de relatief gezondere eerstelijnspopulatie mogelijk minder sterk zijn.
In enkele case-reports zijn bij chemotherapiepatiënten ernstige cardiale bijwerkingen gemeld van hoge doseringen IV-domperidon. Bij een dosering van 3 dd 10 mg bij gezonde kraamvrouwen zonder interacterende medicatie is het risico op bijwerkingen bij het kind echter verwaarloosbaar en is het risico op ritmestoornissen door QT-verlenging bij de moeder gering. De huisarts kan domperidon veilig voorschrijven, zonder een ecg. Zie voor een stappenplan bij onvoldoende melkproductie: https://www.ntvg.nl/artikelen/domperidon-ter-bevordering-van-de-lactatie.
Literatuur
- 1.↲Osadchy A, Moretti ME, Koren G. Effect of domperidone on insufficient lactation in puerperal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obstet Gynecol Int 2012;2012:642893.
- 2.↲Jantarasaengaram S, Sreewapa P. Effects of domperidone on augmentation of lactation following cesarean delivery at full term. Int J Gynaecol Obstet 2012 Mar;116:240-3
- 3.↲Asztalos EV, Campbell-Yeo M, da Silva OP, Ito S, Kiss A, Knoppert D; EMPOWER Study Collaborative Group. Enhancing human milk production with domperidone in mothers of preterm infants. J Hum Lact 2017 Feb;33:181-7.
Reacties (1)
Beste auteurs
Wij menen dat hierbij een aantal belangrijke bedenkingen kunnen worden gemaakt. In die mate dat het foutief lijkt te besluiten dat er een bewezen meerwaarde is voor domperidon ter lactatiebevordering voor alle moeders. Tot een dergelijke conclusie kwam ook het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) in een artikel in Folia november 2017 (2).
- De auteurs baseren zich voor hun besluit op de systematische review van Osadchy et al. (3) en op twee recente RCT’s: Jantarasaengaram et al (4) en Asztalos et al (5).
- De besproken systematische review en de twee RCT’s hebben duidelijke beperkingen, zoals terecht aangehaald door Pelt en Bruggink, die het resultaat kunnen beïnvloeden. Rekening houden met de verschillen in de onderzoekspopulaties, het laag aantal deelnemers en het verschil in uitkomstmetingen, kan het gevonden positief effect van domperidon op de melkproductie niet zomaar veralgemeend worden voor alle moeders. Odsadchy et al. besluiten ten andere zelf “Currently available data from a few small randomized controlled trials suggest that domperidone produces greater increase in breast milk supply than that found with placebo in some puerperal women with insufficient milk production. These results, however, should be interpreted in the context of the limitations of available data. (3)”
Om besluiten van een CAT te kunnen veralgemenen naar de totale populatie moet de CAT de populatie zo goed mogelijk representeren. We bespreken in detail de verschillen in studiepopulaties in de CAT en de kwaliteit van bewijs.
- In de CAT zijn slechts 2 RCT’s bij moeders van à terme kinderen geïncludeerd met in totaal slechts 62 kinderen: één van de drie RCTs uit de systematische review van Ochadsy et al [RCT van Petraglia et al bij 17 moeders (6)] en de RCT van Jantarasaengaram bij 45 moeders. Elke studie heeft beperkingen die de positieve uitkomst van de studie kunnen verklaren.
o In de RCT van Petraglia et al (6) kregen moeders van à terme kinderen met onvoldoende melkproductie driemaal daags domperidon (n=9) of placebo (n=8) van dag 2 tot dag 5 postpartum. Het is onduidelijk of er randomisering en blindering was. Ook voor alle andere domeinen van de Cochrane risk of bias tool was het risico op vertekening onduidelijk wegens onvoldoende informatie.
o In de RCT van Jantarasaengaram et al (4) kregen moeders die à term waren bevallen via keizersnede, ofwel domperidon 10mg (n=22) ofwel placebo (n=23) viermaal per dag met aanvang binnen de 24 u postpartum gedurende 4 opeenvolgende dagen. Melkproductie werd slechts gemeten op twee afkolfmomenten van 15 min, 2 uur na de borstvoeding, dus de gemeten melkvolumes geven niet de totale dagelijkse melkproductie. Zoals terecht aangehaald door de auteurs kan extra kolven voor meer melkproductie zorgen wat het effect van domperidon kan verdunnen. Bij aanvang van de RCT waren beide groepen vergelijkbaar voor alle maternale kenmerken uitgezonderd voor melkvolume gemeten tussen domperidon groep en de placebogroep (melkvolume 3,9 ml (SD 4.6) versus 3,4 ml (SD 9.3); p 0.0007).
o Er zijn geen RCT’s bij moeders van à terme kinderen over het effect op langetermijn.
- In de CAT zijn er 3 RCT’s bij moeders van preterme kinderen (in totaal 151 kinderen): 2 RCT’s uit de systematische review van Osadchy et al. (3) [Campbell‐Yeo et al (7) bij 45 moeders; Silva et al (8) bij 16 moeders] en één van de recente RCT’s (Asztalos et al) (5) bij 90 moeders.
o De auteurs halen in de CAT terecht aan dat de RCT van Asztalos van matige kwaliteit was wegens gebrek aan blindering en versoepelen van de inclusiecriteria. Wegens de tweedelijnspopulatie kan het effect in een relatief gezondere eerstelijnspopulatie minder sterk zijn.
o De RCT’s van Campbell-Yeo et al (7) en van Silva et al (8) zijn ook geïncludeerd in een Cochrane systematische review, gepubliceerd in 2012, over het effect van medicatie bij moeders van gehospitaliseerde preterme kinderen (9). In de zoekmethodologie vermelden de auteurs van de CAT niet dat zij specifiek gezocht hebben naar studies in de eerste lijn. Het is ons dus onduidelijk waarom deze Cochrane systematische review niet werd geïncludeerd voor de CAT. In deze Cochrane waren geen andere RCT’s geïncludeerd. Domperidon werd in deze 2 RCT’s opgestart 14 tot 21 dagen postpartum gedurende 7 tot 14 dagen, de dosering bedroeg 10 mg driemaal per dag. Domperidon verhoogde tijdens de behandeling de hoeveelheid afgekolfde melk met gemiddeld 100 ml per dag (p = 0,05; 95%BI: -1,94 tot 200,92).
De Cochrane auteurs concludeerden dat er, op basis van deze 2 RCTs, beperkte evidentie is dat domperidon de melkproductie op korte termijn bevordert bij moeders van gehospitaliseerde premature kinderen, wiens hoeveelheid afgekolfde melk onvoldoende was ondanks optimale ondersteuning (9). Deze toename is statistisch net niet significant, en de individuele verschillen waren uitgesproken. De optimale dosering en de voordelen op lange termijn zijn niet gekend.
- Het risico op ongewenste effecten in deze specifieke groep van preterme kinderen moet afgewogen worden tegen het feit dat moedermelk in tegenstelling tot flesvoeding, bescherming zou bieden tegen het optreden van necrotiserende enterocolitis, een complicatie die vooral bij premature pasgeborenen optreedt.
In de besproken studies bij moeders van à terme en preterme kinderen werden geen ongewenste effecten gemeld. Zeldzame ongewenste zijn echter niet te detecteren in kleine studies. Het European Medicines Agency waarschuwde in 2014 voor het zeldzame maar zeer ernstige risico van verlenging van het QT-interval, aritmieën en plotse dood (10). Het gebruik van domperidon werd daarom beperkt tot de symptomatische behandeling van nausea en braken met een maximale duur van 7 dagen, en maximum 10 mg driemaal per dag bij volwassenen. Bovendien mag domperidon niet gebruikt worden bij patiënten met een verlengd QTc-interval (meestal een onbekend gegeven), gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en CYP3A4-inhibitoren, bij significante elektrolietenstoornissen en andere risicofactoren voor QT-verlenging of torsades de pointes (bijvoorbeeld bradycardie, hartfalen of cardiomyopathie). De beperkte verzamelde gegevens tonen geen ongewenste effecten bij de zuigeling maar langetermijngegevens ontbreken.
Conclusie
Bij moeders van à terme kinderen zijn er voor ons, gebaseerd op de 2 RCT’s met 62 moeders, teveel onzekerheden over de meerwaarde van domperidone ter bevordering van de lactatie, en gebruik van domperidon is om deze reden bij deze vrouwen af te raden.
Volgens ons is er op basis van de hierboven vermelde Cochrane review een voorzichtige positieve risico-batenverhouding in een specifieke subgroep van moeders met preterme kinderen indien gebleken is dat de melkproductie werkelijk ontoereikend is ondanks optimale ondersteuning.
Er dient evenwel rekening gehouden te worden met de vele onzekerheden (bv. over de meerwaarde ten opzichte van optimale ondersteuning, over de dosering en behandelingsduur). Ook moet er aandacht zijn voor het verhoogde risico van QT-verlenging bij de moeder. Er dient vermeld te worden dat lactatiebevordering niet als indicatie vermeld wordt in de SKP’s van de specialiteiten op basis van domperidon; het gaat dus om off-label gebruik.
De conclusie van de CAT lijkt ons dan ook duidelijk misleidend voor de gangbare huisartspraktijk.
Dr Ellen Van Leeuwen1,2, Dr Apr Ann Van Ermen 3, Prof Dr Thierry Christiaens1,3
1 Huisarts & Klinisch farmacoloog, Onderzoeksgroep Klinische farmacologie, Vakgroep Fundamentele en Toegepaste Medische Wetenschappen, Universiteit Gent, België
2 Vakgroep Volksgezondheid en Eerstelijnszorg, Universiteit Gent, België
3 Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI)
Contactadres: Ellen.vanleeuwen@ugent.be
- Login om te reageren
