Desmopressine is een antidiuretisch hormoon dat de urineproductie in de nacht verlaagt bij innemen voor het slapengaan. Het middel wordt al langer ingezet bij nachtelijke enuresis en centrale diabetes insipidus, maar wordt sinds kort ook toegepast bij de behandeling van nycturie. De belangrijkste bijwerkingen van desmopressine zijn hoofdpijn, hyponatriëmie, insomnia, droge mond, hypertensie, buikpijn, perifeer oedeem en misselijkheid. Bij een enkeling kan hyponatriëmie tot zeer ernstige problemen leiden.
Ham et al. onderzochten de effecten van desmopressine op nycturie bij mannen.1 De auteurs includeerden 14 onderzoeken, waarin 2966 mannen gerandomiseerd werden behandeld. Zij beschrijven vijf verschillende vergelijkingen.
Voor resultaten op korte termijn (< 3 maanden) blijkt er sprake van een lage kwaliteit van bewijs. Op middellange termijn (tot 12 maanden) lijkt desmopressine het aantal nachtelijke plassen sterker te verminderen dan placebo: een verschil van 0,46 plassen per nacht. Het effect is vergelijkbaar met alfablokkers, zonder duidelijke bijwerkingen. Toevoegen van desmopressine aan een alfablokker lijkt geen toegevoegde waarde te hebben.
De beperkingen van deze review zijn de korte follow-upduur, methodologische beperkingen en onnauwkeurigheid van de onderzoeken. De auteurs benadrukken dat het gevonden effect weliswaar statistisch significant is, maar niet klinisch relevant.
Onduidelijk effect
De kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken is zeer laag tot redelijk. Alle onderzoeken in de review zijn uitgevoerd in de tweede lijn. De auteurs konden slechts een klein aantal van de tevoren geplande analyses uitvoeren door het ontbreken van data. De review is wel goed opgezet, inclusief de beschrijving van de financieringsbronnen van de afzonderlijke onderzoeken. Zeker bij de analyse van de werkzaamheid van medicatie is het relevant om na te gaan of het vooral onderzoeken betreft die werden gesponsord door de farmaceut. In zes van de veertien onderzoeken werd sponsoring vermeld. Daarbij bestaat een reëel risico op selectieve rapportage van positieve uitkomsten (publicatiebias), waardoor een te rooskleurig beeld van het effect van desmopressine ontstaat. In dat licht is het goed te noemen dat er in twee onderzoeken actieve ‘run-in’-perioden met desmopressine werden gebruikt. In een van deze onderzoeken werden patiënten die tijdens de ‘run-in’-periode niet reageerden op desmopressine uitgesloten van het verdere onderzoek, wat leidt tot een overschatting van het mogelijke effect. Bij correctie hiervoor bleek het verschil tussen desmopressine en placebo nog kleiner: 0,35 plassen per nacht.
Daarnaast poogden de auteurs tevergeefs om aanvullende informatie van fabrikanten en sponsors te krijgen. Zij merken dan ook terecht op dat dit vragen oproept over het bestaan van publicatiebias. Ook selectie- en informatiebias waren in de meeste onderzoeken aanwezig, waardoor we de conclusies van de review niet direct als de waarheid kunnen aannemen.
Uit de subgroepanalyses blijkt dat er een groter effect van desmopressine optreedt bij een hogere dosis en bij nachtelijke polyurie. De meeste patiënten met nycturie hebben echter nachtelijke polyurie. Dit komt onder andere doordat de eerste ochtendurine wordt meegeteld bij de ’s nachts geproduceerde urine. Andersom betekent dit dat veel mensen met nachtelijke polyurie niet per se ’s nachts plassen. Ten slotte blijkt ook hier het effect op het aantal nachtelijke plassen niet klinisch relevant. De uitkomsten van deze review zijn geen aanleiding om het advies over de toepassing van desmopressine in de NHG-Standaard Mictieklachten bij mannen aan te passen.
Literatuur
- 1.↲Han J, Jung JH, Bakker CJ, Ebell MH, Dahm P. Desmopressin for treating nocturia in men. Cochrane Database Syst Rev 2017;10:CD012059.
Reacties (1)
Ingezonden reactie van:
Peter van Winkel
Medical Advisor
Ferring B.V.
Fabrikant van Nocdurma® (desmopressine)
Reactie
Blanker en Hofmeester rapporteren op basis van een Cochrane-review (1) dat desmopressine lyofilisaat niet werkzaam zou zijn bij nycturie. Helaas bevat deze review enkele pijnlijke tekortkomingen. De conclusie van de review is dan ook niet valide. Hieronder een opsomming van de meest in het oog springende tekortkomingen.
- Een Fase III registratiestudie, waarbij Nocdurna is onderzocht bij mannen met nycturie (2), is niet meegenomen in de effectiviteitsanalyse. Daar wordt geen verklaring voor gegeven. Deze studie was echter een van de fundamenten voor de beslissing tot het verlenen van de handelsvergunningen in Europa.
- Een aantal tekortkomingen leidt tot een onderschatting van het effect van desmopressine, en een overschatting van het placebo-effect. Namelijk:
- Dose-finding studies (3,4) waarin behandeld is met – voor mannen – te lage doseringen (10 mcg en 25 mcg lyofilisaat, terwijl de geregistreerde startdosering bij mannen 50 mcg is), zijn toch meegenomen in de analyse van de effectiviteit. Het effect is dat resultaten van effectieve doseringen vermengd wordt met die van – bekende – ineffectieve doseringen. Dit zorgt voor een onderschatting van het effect van desmopressine.
- Voor een van deze studies (4) wordt in de Cochrane-review een effectiviteit gerapporteerd van de placebo-arm van -1.7 micties/nacht (analyse 1.1). In de bewuste studie is het daadwerkelijk gerapporteerde effect van de placebo-arm echter -0.17 micties per nacht; een factor 10 minder dus!
Het is niet verwonderlijk dat het niet meewegen van resultaten van de meest belangrijke effectiviteitsstudie, het daarentegen wel meewegen van experimentele dosisarmen met niet-geregistreerde te lage doses, opgeteld met het maken van een beruchte kommafout leidt tot uitkomsten die geen praktische betekenis hebben. Desmopressine lyofilisaat (Nocdurna®) in doses van 50 mcg (mannen) of 25 mcg (vrouwen) leidt tot klinische significante vermindering van het aantal nachtelijke toiletbezoeken bij patiënten met nycturie op basis van nachtelijke poly-urie (2,5). Het verlengt de periode van diepe slaap waardoor de kwaliteit van slaap en leven verbetert (2,5).
Bij de overwegingen om wel of geen desmopressine in te zetten bij hinderlijke nycturie met nachtelijke polyurie, passen geen conclusies op basis van een ondeugdelijke analyse. Ook niet als deze gepubliceerd is in de vooraanstaande Cochrane Library.
Referenties
1. Han J, Jung JH, Bakker CJ, Ebell MH, Dahm P. Desmopressin for treating nocturia in men. The Cochrane database of systematic reviews. 2017;10:Cd012059.
2. Weiss JP, Herschorn S, Albei CD, Van der Meulen EA. Efficacy and safety of low-dose desmopressin orally disintegrating tablet in men with nocturia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. J Urol 2013;190:965-72.
3. Weiss JP, Zinner NR, Klein BM, Norgaard JP. Desmopressin orally disintegrating tablet effectively reduces nocturia: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurourol Urodyn 2012;31:441-7.
4. Yamaguchi O, Nishizawa O, Juul KV, Norgaard JP. Gender difference in efficacy and dose response in Japanese patients with nocturia treated with four different doses of desmopressin orally disintegrating tablet in a randomized, placebo-controlled trial. BJU Int 2013;111:474-84.
5. Sand PK, Dmochowski RR, Reddy J, van der Meulen EA. Efficacy and safety of low-dose desmopressin orally disintegrating tablet in women with nocturia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. J Urol 2013;190:958-64.
- Login om te reageren
