Het verrassend brede werkingsspectrum van statines

Inleiding

Veel principes van bestaande, geneeskundige toepassingen zijn bij toeval gevonden. Ze vloeien voort uit onderzoek dat primair een ander doel had. Zo zijn MRI en echografie resultaten van natuurkundige research, die later werden uitontwikkeld naar de huidige beeldvormende technieken in de geneeskunde. Dit gaat ook voor medicijnen op. Van sommige middelen wordt een nevenwerking uiteindelijk zelfs de belangrijkste toepassing. Voorbeelden zijn remming van trombocytenaggregatie door de pijnstiller acetylsalicylzuur, verhoogde potentie door de vaatverwijder sildenafil en immuunsuppressie door het slaapmiddel thalidomide en het antimalariamiddel hydroxychloroquine. Een medicijn gericht ontwikkelen betekent een langdurend traject met onzekere uitkomst. De weg van verder onderzoek naar gunstige neveneffecten van bekende medicijnen is vaak beduidend korter.

Statines: niet alleen verlaging van serumcholesterol

Statines verminderen de endogene synthese van cholesterol door remming van het HMG-CoA-enzym. Deze middelen kwamen laat in de jaren tachtig van de vorige eeuw op de markt. Stoornissen in serumlipiden komen veel voor en vereisen meestal levenslange medicinale behandeling. De omzet en het financiële belang van statines zijn dus substantieel. Daarom zijn er veel experimenteel klinische en observationele onderzoeken en meta-analyses naar verricht. Hierbij kwamen meerdere gunstige neveneffecten aan het licht.

Immuunziekten

Het gunstige effect van statines op cardiovasculaire mortaliteit berust niet alleen op verbetering van het lipidenspectrum,1 maar ook op lipideonafhankelijke gunstige invloeden op de vaatwand (pleiotrope effecten).2 Deze ontstaan door antioxidatieve werking en remming van ontstekingsmechanismen. Ook bij reumatoïde artritis (RA) en andere immunologische aandoeningen blijken statines ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen te hebben.3 Dit werd bijvoorbeeld aangetoond in een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek waarin 116 patiënten met actieve RA 6 maanden atorvastatine (40 mg per dag) of een placebo kregen.4 De belangrijkste uitkomstvariabele was de DAS28-index, een maat voor ziekteactiviteit waarbij onder andere 28 gewrichten worden gescoord op ontstekingsactiviteit. In de atorvastatinegroep nam de DAS28 na 6 maanden behandeling af met 0,5 (95%-BI –0,25 - –0,75). In de placebogroep veranderde de index niet, het verschil was 0,03 (95%-BI –0,23 - 0,28). De gemiddelde verbetering van 0,5 in de atorvastatinegroep is in klinisch opzicht een bescheiden, maar niet verwaarloosbaar effect. Ter vergelijking: zorgverzekeraars vergoeden dure anti-TNF-a-middelen als de DAS28 na 3 maanden behandeling bij een individuele RA-patiënt met minstens 1,2 gedaald is ten opzichte van de situatie voor de behandeling. Ook individuele variabelen van ziekteactiviteit lieten een gunstige verandering in de atorvastatinegroep zien.

Sepsis

Voor een recent onderzoek werden twee groepen geselecteerd uit 69.168 patiënten die een cardiovasculaire ingreep of complicatie hadden doorgemaakt. De ene groep had een statine gebruikt en de andere groep niet.5 Gedurende een gemiddelde follow-up van 2,2 jaar bleken statinegebruikers een significant lagere hazard ratio te hebben voor sepsis, gecorrigeerd voor onderliggend risico op sepsis, comorbiditeit, demografische factoren en intensiteit van zorggebruik. Het verschil was 0,81 (95%-BI 0,72 - 0,90). Ook in subgroepen met een hoog risico voor sepsis bleef het voordeel aanwezig. Het effect was bovendien aantoonbaar met de uitkomstmaat ernstige of fatale sepsis. Andere lipidenverlagende middelen dan statines vertoonden dit effect niet.

Darmkanker

In een retrospectief onderzoek werd gekeken naar het statinegebruik gedurende minstens 5 jaar in een cohort van 1953 mensen met colorectaal carcinoom en bij 2015 controlepersonen. De groepen waren gematcht op leeftijd, geslacht en etnische afkomst. Van de controlepersonen bleek 12% statines te hebben gebruikt, tegenover 6% van de mensen met colorectaal carcinoom. Dit zou erop kunnen wijzen dat statinegebruik de kans op colorectale kanker met 50% vermindert (OR 0,50; 95%-BI 0,40 - 0,63). Het beschermende effect bleef aantoonbaar na correctie voor:6

• gebruik van aspirine of andere niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (die het ontstaan van darmpoliepen remmen en mogelijk ook de kans op coloncarcinoom verminderen);
• fysieke activiteit;
• hypercholesterolemie;
• familieanamnese voor colorectale kanker;
• groentenconsumptie in het verleden.

Cataract

In een longitudinaal onderzoek naar oogafwijkingen (n=1299) hadden 210 personen in 5 jaar nucleair cataract gekregen, de meest voorkomende vorm van cataract op hogere leeftijd.8 Voor gebruikers van statines was de incidentie in deze periode 12%, vergeleken met 17% van de mensen die geen statines gebruikten. De voor leeftijd gecorrigeerde OR bij gebruik van statines was 0,55 (95%-BI 0,36-0,84). Na uitsluiting van mensen met bekende risicofactoren (roken en diabetes) was de OR - gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en lipidenspiegels - nog steeds significant: 0,40 (95%-BI 0,18-0,90). Deze positieve nevenwerking van statines wordt door de onderzoekers toegeschreven aan antioxidatieve werking.

Andere mogelijk gunstige nevenwerkingen

Een additionele, mogelijke gunstige nevenwerking van statines is vermindering van de kans op osteoporose door stimulatie van osteoblasten.6910 Ook zijn er gunstige invloeden gerapporteerd op de ziekte van Alzheimer en multiple sclerose. Er zijn aanwijzingen dat statines de vorming van type-I-collageen in de huid kunnen tegengaan door vermindering van expressie van genen van type-I-collageen.11 Dit is wellicht gunstig voor systemische sclerose (sclerodermie). Deze effecten en eventuele klinische implicaties moeten echter verder onderzocht worden.

Zijn er implicaties?

Voor de dagelijkse praktijk

Het is zeker dat statines ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen hebben. Uiteraard is verder onderzoek nodig, maar in de praktijk kunnen gunstige neveneffecten, net als ongunstige neveneffecten, meewegen bij beslissingen over medicamenteuze therapie. Patiënten met RA of andere immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus, hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten. Dit risico wordt maar voor een deel verklaard door klassieke risicofactoren.1213 Statines zouden een gunstige invloed kunnen hebben op de lipiden, op het ontstaan van vaatwandpathologie, op de systemische immuunreactie die bij deze ziekten een rol speelt, en mogelijk op osteoporose. Voldoende redenen om bij een patiënt met actieve RA en verhoogd serumcholesterol in gevallen van twijfel over medicamenteuze therapie eerder te kiezen voor therapie met statines. Een dergelijke keuze is dan gebaseerd op individuele kenmerken van de patiënt en potentieel gunstige nevenwerkingen, en wijkt wellicht af van de richtlijn. Dit is te vergelijken met de keuze van een antihypertensivum: een diureticum bij een patiënt met verhoogd risico op osteoporose (thiazides remmen calciumexcretie via de nieren), een ß-blokker voor de gestresste of faalangstige hypertensiepatiënt en een vaatverwijder voor de patiënt met fenomeen van Raynaud of systemische sclerose.14

Voor onderzoek

De bevindingen laten zien hoe belangrijk gedegen postmarketing onderzoek is voor een goed inzicht in het werkingsmechanisme en de (on)gunstige nevenwerkingen van medicijnen. Hoe zou het gegaan zijn als statines niet die grote potentie voor massaal gebruik hadden gehad? Ten tweede leren de onderzoeksresultaten van pleiotrope effecten en andere moleculaire mechanismen van statines dat (basaal) onderzoek, dat mechanismen opheldert en niet meteen praktische implicaties lijkt te hebben, op termijn toch praktische toepassingen kan opleveren. Ten slotte laat het onderzoek zien dat basale research zich niet beperkt tot een enkel specialisme. Internisten en cardiologen onderzochten ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen van statines op de vaatwand, wat een impuls gaf aan het onderzoek door reumatologen en immunologen van statines bij systemische immuunziekten. Het verrassend brede werkingsspectrum van statines toont aan hoe nuttig het is om bij onderzoek ook over de grenzen van het eigen vakgebied te kijken.