‘Dokter, ik heb het niet zo op pillen’

Inleiding

Artrose is een vaak voorkomende reumatische aandoening; op cardiovasculaire ziekten na is artrose verantwoordelijk voor de meeste invaliditeit. Uit onderzoek blijkt dat 90% van de bevolking boven de 60 jaar degeneratieve afwijkingen heeft in de gewrichten die het gewicht dragen. Artrose verloopt vaak asymptomatisch: maar ongeveer een kwart van de mensen met artrose ondervindt hiervan klachten. ¹ De behandeling bestaat naast medicamenteuze pijnstilling ook uit patiëntenvoorlichting, rust, fysiotherapie en in enkele gevallen intra-articulaire injecties of een operatie. ² Geneesmiddelen van eerste keus zijn simpele pijnstillers als paracetamol. NSAID's gelden als middelen van tweede keus. In de praktijk worden vaak NSAID's voorgeschreven. Een nadeel hiervan is hun bijwerkingenprofiel; met name de gastro-intestinale toxiciteit is geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit. Bij ouderen is 30% van alle ziekenhuisopnamen vanwege maag- en duodenumulcera het gevolg van NSAID-gebruik en geldt een vier keer verhoogd risico op een dodelijke gastro-intestinale bloeding. ³ Andere belangrijke bijwerkingen zijn: verhoging van bloeddruk, renale toxiciteit en hartfalen. Het is dan ook niet zo vreemd dat veel patiënten aangeven dat ze liever die pillen niet slikken. Vormen topische NSAID's dan misschien een alternatief voor pijnbestrijding met minder bijwerkingen? Als huisartsen-in-opleiding kregen wij tijdens het spreekuur met dit probleem te maken dat wij uitgewerkt hebben in deze klinische les.

Tijdens het overleg met mijn collega blijkt dat ook hij een dergelijke vraag, zoals in de casus van mevrouw Wielinga, nog niet eerder heeft gekregen op het spreekuur. We besluiten deze kwestie daarom uit te zoeken aan de hand van onderstaande vragen:

• Verminderen topische NSAID's de pijn ten gevolge van artrose?
• Hebben topische NSAID's een gunstig effect op de begeleidende symptomen van artrose?
• Wat zijn de bijwerkingen van topische NSAID's?

Methodologie

Voor de beantwoording van de bovenstaande vragen hebben we een oriënterende clinical query naar de werking van topische NSAID's bij patiënten met artrose uitgevoerd in PubMed. Hiertoe werd de combinatie van de volgende termen gebruikt: ‘ Anti-inflammatory Agents, non-steroidal’ [MeSH], NSAID, ‘ Administration, Topical’ [MeSH], topical, ‘ Osteoarthritis’[MeSH] en osteoarthr*. We vonden 20 onderzoeksartikelen waarvan er 3 afvielen in verband met het gebruik van een andere behandeling (1 artikel over bloedzuigers en 2 over patiënteneducatie) en één was in een andere taal dan het Engels geschreven. Daarnaast vielen er twee onderzoeksartikelen af omdat er in deze onderzoeken niet met een placebogroep (maar met een ander topisch NSAID of homeopathische SRL-gel) werd vergeleken. In de referenties van de 14 overgebleven onderzoeksartikelen ^1,2,4-15 vonden we een sleutelartikel met een review over de effectiviteit en veiligheid van topische NSAID's bij acute en chronische pijn. ¹⁶ In de Cochrane Database troffen we geen systematische review aan naar het effect van topische NSAID's bij patiënten met artrose.

Het effect van topische NSAID's op pijnvermindering

Meta-analyse

Recent publiceerde de BMJ een meta-analyse naar de effectiviteit van topische NSAID's bij de behandeling van artrose. ¹⁵ Lin et al. includeerden 13 relevante placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 1983 patiënten. Zij vonden een significante pijnreductie na 2 weken behandeling; dit significante effect was echter na 4 weken volledig verdwenen. De onderzoekers concludeerden dan ook dat topische NSAID's alleen op de korte termijn (minder dan 4 weken) effectief zijn en dat wetenschappelijk bewijs voor de werking op de lange termijn (meer dan een maand) vooralsnog niet voorhanden is.

Reviews

Moore et al. beschreven in 1998 eveneens in de BMJ een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van topische NSAID's bij acute en chronische pijn. ¹⁶ Het ging om een review van 86 trials met in totaal 10.160 patiënten. Topische NSAID's bleken effectief te zijn bij acute pijn, zoals bij kneuzingen en verstuikingen. Het relatieve voordeel – meer dan 50% pijnreductie – was 1,7 (95%-BI 1,5-1,9). Maar ook bij chronische pijn, zoals artrose en tendinitis, waren topische NSAID's effectief. Het relatieve voordeel van patiënten met chronische pijn was 2,0 (95%-BI 1,5-2,7). Zeven van de 12 geïncludeerde placebogecontroleerde onderzoeken lieten zien dat topische NSAID's significant beter werkten. De 5 andere onderzoeken vonden ook een betere werking van topische NSAID's, maar dit was niet statistisch significant. Moore et al. vonden dat er 3,1 patiënten met chronische pijn (95%-BI 2,7-3,8) met een topisch NSAID moesten worden behandeld om één patiënt een succesvolle uitkomst te geven die deze patiënt niet zou hebben gehad bij de behandeling met placebo. De zoekactie die Moore et al. uitvoerden, was van 1966 tot september 1996. ¹⁶ We vonden nog zeven nieuwe onderzoeken naar de effectiviteit van topische NSAID's bij artrose van latere datum. ^2,4-9

RCT's

In de zeven onderzoeken die na de review van Moore et al. zijn uitgevoerd werden vijf verschillende soorten topische NSAID's gebruikt met wisselende doseringen ( tabel). ^2,4-9 Eén onderzoek ging de werking na van salicylaatgel ⁹ en de andere zes onderzochten de ‘overige prostaglandinesynthetaseremmers’. De duur van de behandeling verschilde sterk: van zeven dagen tot vier weken ( tabel). Uit de gevonden onderzoeken komt naar voren dat salicylaatgel nauwelijks effect lijkt te hebben op de pijn bij artrose. ⁹ Bij vier van de zes overgebleven onderzoeken werd een significante verbetering van de pijn gerapporteerd. ^2,4-6 Het is opvallend dat de vier onderzoeken die een significant verschil vonden allemaal een duur van vijftien dagen of korter hadden. De twee onderzoeken waaruit geen significant verschil bleek, hadden een duur van vier weken. ^7,8 In deze twee onderzoeken is echter wel een subgroepanalyse gedaan waarbij er een significant effect was van topische NSAID's op de pijn bij patiënten met ernstige artrose.

Effect op de begeleidende symptomen

Het effect van topische NSAID's op de stijfheid en zwelling van gewrichten is nauwelijks onderzocht in de verschillende onderzoeken. We kunnen hierover dan ook geen eenduidige uitspraken doen. Lin et al. concludeerden dat alleen op de korte termijn (twee weken) topische NSAID's effectief zijn voor de functie en de begeleidende klachten, zoals stijfheid van het aangedane gewricht. ¹⁵ Moore et al. gingen in hun review niet in op het effect van topische NSAID's op de begeleidende symptomen. Wel meldden twee onderzoeken een significante afname van zwelling van het aangedane gewricht. ^12,14 Roth et al. vonden deze significante vermindering echter niet. ¹¹ We vonden twee onderzoeken die ook gericht waren op verbetering van de stijfheid van het aangedane gewricht. ^1,2 Uit één onderzoek bleek een significante afname van de stijfheid. ²

De bijwerkingen van topische NSAID's

Lin et al. beschreven in hun meta-analyse de bijwerkingen van topische NSAID's. ¹⁵ Zij concludeerden dat het bijwerkingenprofiel van topische NSAID's nagenoeg gelijk is aan dat van placebo. Moore et al. beschreven in hun review tevens de veiligheid van topische NSAID's. ¹⁶ Zij vonden zowel bij patiënten met acute als met chronische pijn geen verschil tussen topische NSAID's en placebo wat betreft de frequentie van lokale of systemische bijwerkingen. Lokale huidreacties waren zeldzaam (3,6%) en systemische bijwerkingen traden bij 0,5% van de behandelde patiënten op. Bovendien blijkt uit eerder onderzoek dat topische NSAID's minder gastro-intestinale bijwerkingen geven dan orale NSAID's. ¹⁷ Lin et al. komen tot dezelfde conclusie. ¹⁵ Waarschijnlijk zijn de plasmaconcentraties van de NSAID's veel geringer bij topisch gebruik. Dit wordt ook ondersteund door het onderzoek van Shackel et al. ⁹ Zij gingen het effect na van salicylaatgel, waarbij de gel niet op het aangedane gewricht, maar op de onderarm werd aangebracht. Volgens de betrokken patiënten, die de pijnintensiteit aangaven op een visueel analoge schaal, verminderde de gel hun pijn niet. Het globale oordeel van patiënten en onderzoekers was dat de gel niet effectief was. In de zeven onderzoeken die verschenen na de publicatie van Moore et al., werd er meestal ook een registratie van de bijwerkingen bijgehouden. Hypersensitiviteit voor salicylaten of NSAID's was meestal een exclusiecriterium om deel te nemen aan het onderzoek. In de meeste onderzoeken was er geen significant verschil in bijwerkingen tussen patiënten die topische NSAID's of placebo gebruikten. Trnavsky et al. rapporteerden zelfs dat geen van de deelnemende patiënten bijwerkingen had gekregen van de behandeling. ⁴ In het onderzoek van Shackel et al. en Sandelin et al. waren er significant meer lokale huidreacties bij het gebruik van de NSAID-gel. ^8,9 De bijwerken die gemeld worden in de verschillende onderzoeken zijn: lokale huidproblemen (jeuk, brandend gevoel, roodheid), misselijkheid (dyspepsie) en diarree. Bijwerkingen als hirsutisme, pyelocystitis, verkleuring van de huid en gegeneraliseerde dermatitis kwamen slechts zeer sporadisch voor. Topische NSAID's blijken dus goed te worden verdragen als van tevoren een hypersensitiviteit voor salicylaten of NSAID's anamnestisch wordt uitgesloten.

Bespreking

Topische NSAID's lijken effectiever dan placebo bij pijnklachten door artrose. Dit geldt met name voor de korte termijn; het is twijfelachtig of dit effect ook op de lange termijn blijft bestaan. In de onderzoeken zijn veel verschillende soorten topische NSAID's gebruikt. Het is onduidelijk of de werking van topische NSAID's berust op een klasse-effect of dat er onderling nog verschillen zijn. Topische NSAID's zijn handverkoopmiddelen; topische NSAID's als Tantum ^®, Advil-gel ^® en Voltaren emugel ^® zijn dus gewoon te koop bij de drogist. Er zijn geen onderzoeken gevonden waarin de effectiviteit van topische NSAID's bij artrose werd vergeleken met paracetamol.

Ik deel mevrouw Wielinga telefonisch mee dat ze een pijnstillende zalf kan proberen, maar spreek mijn twijfels uit over de werkzaamheid op de lange termijn. ‘U kunt zelf een tube bij de drogist kopen en eventueel kunt u het combineren met paracetamol.’ Voor bijwerkingen hoeft ze niet bang te zijn omdat zalfjes meestal goed worden verdragen. Mevrouw Wielinga beëindigt ons telefoongesprek met de opmerking: ‘Ik ga het toch proberen dokter, want die pillen dat is ook niks, maar als ik toch huiduitslag krijg, dan sta ik weer bij u op de stoep hoor.’ Twee maanden later zie ik mevrouw Wielinga op mijn spreekuur voor haar bloeddrukcontrole. Als ik haar vraag hoe het met haar knieën gaat, vertelt ze me dat ze de zalf een tijdje heeft gebruikt, maar er inmiddels mee is gestopt omdat het toch niet zo veel hielp. ‘Maar op het moment mag ik niet klagen, want het gaat eigenlijk best redelijk met m'n knieën hoor.’