Het klinisch effect van een voorlichtingsprogramma om astma bij kinderen te voorkomen

Samenvatting

Schönberger HJAM, Dompeling E, Knottnerus JA, Muris JWM, Van Weel C, Van Schayck CP. Het klinisch effect van een voorlichtingsprogramma om astma bij kinderen te voorkomen. Het Prevask-onderzoek. Huisarts Wet 2005;48(11):542-7. Achtergrond Aangezien astma de meest voorkomende chronische aandoening is bij kinderen, krijgt primaire preventie van astma veel aandacht. Wij onderzochten de klinische effectiviteit van een niet-medicamenteus preventieprogramma van astma bij kinderen. Methode Huisartsen en verloskundigen rekruteerden aanstaande moeders van babys met een hoog risico op astma door het vóórkomen van astma in het gezin. Zij werden door het lot toegewezen aan een controlegroep die gebruikelijke zorg ontving of aan een interventiegroep die het preventieprogramma kreeg. Verpleegsters instrueerden de ouders op welke wijze zij de blootstelling van hun pasgeborene aan allergenen van de huisstofmijt, huisdieren, voedselallergenen en passief roken het beste konden vermijden. Resultaten Van de 476 kinderen hebben wij 443 kinderen gedurende 2 jaar gevolgd. Aan het einde van het tweede levensjaar had de interventiegroep (n=222) minder astmatische symptomen – piepen en nachtelijk hoesten – dan de controlegroep (n=221) (OR 0,73; 95%-BI 0,56-0,96), kortademigheid (OR 0,76; 95%-BI 0,61-0,96) en nachtelijk hoesten (OR 0,72; 95%-BI 0,55-0,95). Het totale en specifieke IgE was niet verschillend tussen de groepen. De incidentie van astmatische symptomen in de eerst twee levensjaren was gelijk in beide groepen, maar bleek in subgroepanalyse significant verminderd in de meisjesinterventiegroep, maar niet in de jongensinterventiegroep. Conclusie Het preventieprogramma verminderde astmatische klachten in de eerste twee jaar niet, maar wel enigszins aan het einde van het tweede jaar. Follow-up is noodzakelijk om te bevestigen of met het preventieprogramma de ontwikkeling van astma kan worden voorkomen.

Wat is bekend?

Bij kinderen met een familiaire belasting voor astma is blootstelling aan huisstofmijt-, kat- , hond- en voedselallergenen en aan passief roken gerelateerd aan het ontstaan van astma.
Primaire preventie van astma door maar één van deze allergieprikkels te elimineren heeft echter geen of een gering positief effect.

Wat is nieuw?

Een voorlichtingsprogramma om baby’s uit gezinnen met astma minder bloot te stellen aan allergene en niet-allergene prikkels met als doel bij hen astma te voorkómen is uitvoerbaar in de eerste lijn.
De voorlichting vermindert de blootstelling aan huisstofmijt-, kat-, hond- en voedselallergenen, maar niet aan passief roken.
Kinderen uit de voorgelichte gezinnen hadden aan het einde van hun tweede levensjaar minder astmatische klachten dan kinderen uit de niet-voorgelichte gezinnen.
Het positieve klinische effect is meer uitgesproken bij, en hoofdzakelijk beperkt tot meisjes.

Inleiding

Astma is de meest voorkomende chronische ziekte op kinderleeftijd en heeft grote persoonlijke, sociale en economische consequenties.1 2 Aangezien de prevalentie van astma nog steeds lijkt toe te nemen,3 4 5 is er veel aandacht voor het voorkómen (primaire preventie) van astma. Het ontstaan van astma is geassocieerd met blootstelling aan allergenen van de huisstofmijt (mijt), kat en hond, aan voedselallergenen en aan passief roken gedurende de zwangerschap en in de eerste levensjaren.6 7 Het vermijden van blootstelling aan deze prikkels lijkt dan ook een logische stap in de primaire preventie van astma. Er zijn inmiddels enkele trials gestart die het klinische effect van het vermijden van één enkele of meerdere prikkels, bijvoorbeeld voedselallergenen,8 de mijt9 10 11 12 in min of meer geselecteerde populaties onderzoeken. Het onderzoek Preventie van Astma bij Kinderen (het PREVASK-onderzoek) verschilt van deze onderzoeken omdat het uitgaat van de multifactoriële ontstaanswijze van astma. Het is daarom gericht op het gelijktijdig vermijden van de inhalatie- en voedselallergenen en tabaksrook. Bovendien heeft het PREVASK-onderzoek een realistische opzet: huisartsen en verloskundigen hebben de patiënten geselecteerd gedurende alledaagse consulten. Aangezien aandoeningen van de luchtwegen in de eerste levensjaren worden beïnvloed door het geslacht13 en ook seksespecifieke effecten van blootstelling aan allergene en niet-allergene prikkels worden gerapporteerd,14 hebben we het effect van de preventie apart beoordeeld voor jongens en meisjes.

Methode

Zwangere vrouwen in Limburg, het oostelijk deel van Noord-Brabant en Gelderland werden gerekruteerd wanneer zij op het spreekuur kwamen van de huisarts of verloskundige én de huisarts vaststelde dat de ongeborene een hoog risico had op het krijgen van astma doordat vader, moeder of broertje of zusje astma had. De geïncludeerde gezinnen werden op basis van hun postcode/woonplaats en keuze van huisartsenpraktijk toegewezen aan subregionale interventie- en controleclusters (geclusterde prerandomisatie). Deze wijze van randomiseren voorkomt informatie-uitwisseling tussen gezinnen in de controlegroep en interventiegroep. Speciaal opgeleide verpleegkundigen informeerden de interventiegroep gedurende drie huisbezoeken (tweemaal tijdens de zwangerschap en eenmaal twee weken na de bevalling).

De onderzoeksopzet, de interventie, uitkomstmaten en de analyse van de onderzoeksresultaten zijn elders uitgebreid besproken.15 16 Voor meer details verwijzen wij dan ook naar deze artikelen.

Interventie

De voorlichting bestond uit adviezen over het verminderen van vier belangrijke omgevingsprikkels: allergenen van de mijt, de kat, de hond en de voeding, en van passief roken De specifieke adviezen zijn vermeld in de kadertekst. Antimijtmatrashoezen, -kussenslopen en -dekbedden voor het ouderlijk en babybed werden minimaal één maand voor de geboorte verstrekt (Mitecare^® , Sanalife , Lelystad). De controlegroep kreeg de gebruikelijke zorg.

Adviezen ter preventie van astma

De primaire preventie bestond uit een niet-medicamenteuze benadering van astma waarbij leefstijlveranderingen werden nagestreefd door het geven van voorlichting. Tijdens drie huisbezoeken (tweemaal vóór, en eenmaal na de geboorte) gaven daarvoor getrainde verpleegkundigen gestandaardiseerde voorlichting aan ouders die een kind verwachten met een hoog risico op astma (vader, of moeder, of broertje of zusje met astma). De geadviseerde maatregelen waren gericht op:

Reductie van huisstofmijtallergenen vanaf de geboorte en de eerste 2 levensjaren door te zorgen voor:
Reductie van blootstelling aan de kat en hond vanaf de geboorte en gedurende de eerste 2 levensjaren door:
Reductie van voedselallergenen door gedurende de eerste 6 maanden van het leven door:
Reductie van meeroken door de baby, door af te zien van:

Uitkomstmaten

Ouders registreerden wekelijks in de eerste twee levensjaren het optreden van ‘astmatische’ symptomen van het kind die kunnen wijzen op de ontwikkeling van astma: piepen met en zonder wakker worden, kortademigheid en nachtelijk hoesten. Daarnaast vulden ouders vragenlijsten in die gebruikt zijn in de International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) toen hun kind één en twee jaar was.17 ‘Herhaald piepen’ werd geoperationaliseerd als de ouders vier of meer keer ‘piepen’ in de eerste twee levensjaren hadden gerapporteerd. Voor ‘actueel piepen’ moest het gaan om minstens één gerapporteerde episode ‘piepen’ in de laatste vier weken van het tweede levensjaar. Huisartsen registreerden prospectief de volgende ‘astmatische’ symptomen bij observatie van het kind tijdens consult of visite: piepen zonder koorts, kortademigheid en nachtelijk hoesten. Bovendien noteerden zij het voorkomen van atopische dermatitis, bronchi(olo)tis en pneumonie (ICPC-classificatie, met diagnostische criteria volgens de ICHPCC-218). Omdat een gouden standaard voor de diagnose astma op deze leeftijd ontbreekt, baseerden wij de diagnose astma op de NHG-Standaard Astma bij kinderen.19 Aanwezigheid van atopie werd vastgesteld door het meten van het totaal IgE (IU/ml) en specifiek IgE (RAST) tegen mijt, kat en hond. IgE werd gemeten bij de geboorte en na 2 jaar door middel van een hielprik. Voor een technische beschrijving van de bepaling verwijzen wij naar elders.20

Of de adviezen ter vermijding van allergenen van de mijt, kat en hond effectief waren geweest, werd vastgesteld door de concentraties van deze allergenen te meten in stofmonsters van de woonkamer en matras van ouder en kind. Dit werd direct na de inclusie, maar vóór de start van de preventie gedaan en exact 1 jaar later herhaald. In de controlegroep werden dezelfde metingen gedaan op exact dezelfde tijdstippen. Het rookgedrag maten wij aan de hand van vragenlijsten aan het einde van het tweede jaar. De ouders hielden de wijze van voeden en bijvoeding in de eerste zes maanden wekelijks in dagboekjes bij.

Analyse

De analyses voerden we uit op twee manieren: bij de eerste analyse namen we aan dat gezinnen waarbij gegevens over rookgedrag en gebruikte voeding ontbraken, de adviezen op dit gebied niet hadden opgevolgd; bij de tweede analyse beschouwden we de ontbrekende gegevens als ‘missing’. In de oorspronkelijke publicatie beschrijven we onze analyses uitgebreid.

Resultaten

Tussen 1997 tot 2000 rekruteerden we 476 gezinnen, waarvan 93% (n=443) de onderzoeksduur van 2 jaar voltooide: 222 gezinnen in de interventiegroep en 221 gezinnen in de controlegroep (figuur 1). De groepen verschilden niet in sociaal-demografische karakteristieken (leeftijd en opleiding, familieanamnese met betrekking tot astma, ouderdom woning) en in geboortevariabelen (eerstgeborene, gewicht, zwangerschapsduur, thuisbevalling, bevallingscomplicaties, geboorteseizoen). Ook waren de uitgangswaarden van de blootstelling aan allergenen van mijt, kat en hond in stofmonsters van de slaapkamer en de matras van de ouders en de mate van passief roken, zowel ongestratificeerd als gestratificeerd voor geslacht, voor beide groepen gelijk. Wel troffen we een significant lagere mijtallergeenconcentratie in de woonkamers van de controlegroep aan. In een aantal gevallen ontbraken gegevens over rookgedrag en borstvoeding, maar er waren geen aanwijzingen voor een selectieve non-respons.

Het effect van het preventieprogramma op de allergene en nietallergene prikkels

Zowel in de interventiegroep als in de controlegroep vonden we lage tot zeer lage mijt-, kat-, en hondallergeenconcentraties. Desondanks waren de concentraties in de interventiegroep significant na één jaar gedaald, en vielen zij significant lager uit dan in de controlegroep. In de controlegroep konden we geen verandering vaststellen. Aanzienlijk meer kinderen in de interventiegroep dan in de controlegroep kregen uitsluitend borstvoeding en/of hypoallergene voeding, namelijk respectievelijk 55% en 22%, (p=0,001). Het advies het eerste hapje uit te stellen tot na de zesde maand werd in de interventiegroep in 71% van de gevallen opgevolgd; in de controlegroep stelde slechts 28% de eerste hap uit (p=0,001). In de interventiegroep werd niet significant minder gerookt dan in de controlegroep, respectievelijk 14% en 16% (p=0,5). Wanneer bovenstaande analyses herhaald werden in de meisjes- en jongensgroep leverde dit dezelfde resultaten op.

Het klinisch effect van het preventieprogramma

De tabel toont de frequenties van astmatische symptomen in de interventie- en de controlegroep en de risicoschatting in oddratio’s met 95%-betrouwbaarheidsinterval. Over de gehele twee eerste levensjaren gemeten zagen we geen verschil tussen de interventie- en de controlegroep in astmatische symptomen gerapporteerd door de ouders of geregistreerd door de huisarts. Huisartsen stelden voor beide groepen ook even vaak de diagnose astma. Aan het einde van het tweede jaar rapporteerden de ouders in de interventiegroep wél significant minder vaak astmatische symptomen dan de ouders in de controlegroep. Daarna herhaalden wij de analyses, maar nu voor meisjes en jongens apart. De bevindingen staan in figuur 2 en 3.

TabelVóórkomen van astmatische symptomen en allergische morbiditeit gedurende de eerste twee levensjaren, en aan het einde van het tw

	Interventiegroep		Controlegroep		OR	95%-BI
	%	n/n totaal	%	n/n totaal
Door ouders gerapporteerd 0-2 jaar:
	64	127/200	57	113/200	1,4	0,83-2,4
	14	26/188	17	30/182	0,88	0,45-1,7
	26	49/189	26	47/184	1,1	0,61-2,0
	48	95/197	53	101/190	0,78	0,46-1,3

Door ouders gerapporteerd einde van het tweede jaar:*
	8	15/187	15	25/171	0,73	0,56-0,96
	16	30/187	25	43/171	0,76	0,61-0,96
	44	57/184	56	72/168	0,72	0,55-0,95

	34	72/212	40	80/200	0,87	0,72-1,1
	27	57/212	31	62/200	0,90	0,73-1,1
	68	144/212	70	139/200	0,96	0,77-1,2
	26	54/212	31	61/200	0,88	0,72-1,1
	27	58/212	23	46/200	1,1	0,88-1,4

* Op zijn minst één dagboekepisode gerapporteerd in de laatste 4 weken voor het einde van het tweede levensjaar.

Effect op serum IgE

De gemiddelde serumconcentratie was gelijk voor beide groepen (2,6; SD ± 1,4 en 2,6; SD ± 1,4), ook in de subanalyse voor jongens (2,8; SD ± 1,4 en 2,8; SD ± 1,4) en meisjes (2,5; SD ±1,3 en 2,5; SD ± 1,4). Wanneer we de analyses herhaalden vanuit de veronderstelling dat de ouders wél rookten als gegevens over hun rookgedrag ontbraken, en kinderen geen borstvoeding en/of geen hypoallergene voeding kregen bij ontbrekende waarden over de voeding, veranderde dit bovenvermelde bevindingen niet essentieel (gegevens niet getoond).

Relatie tussen blootstelling aan prikkels en astmatische symptomen

In een multipele logistische regressieanalyse onderzochten we in hoeverre de mate van blootstelling aan mijt-, kat-, hond- en voedselallergenen en passief roken, onafhankelijk van elkaar, gerelateerd waren met het optreden van astmatische symptomen. Het krijgen van borstvoeding verminderde de kans op astmatische symptomen aan het einde van het tweede jaar (OR 0,32; 95%-BI 0,19-0,56). Ook kinderen die niet blootgesteld waren aan tabaksrook bleken minder vaak herhaaldelijk te piepen (OR 0,49; BI 0,25-1,0). Ten slotte bleek de aanwezigheid van een lage mijtconcentratie de kans op piepen (OR 0,30; 95%-BI 0,12-0,71) en kortademigheid (OR 0,54; 95%-BI 0,20-1,0) te verminderen.

Discussie

Het PREVASK-onderzoek is het eerste onderzoek in de eerstelijnsgezondheidszorg naar de klinische effectiviteit van een gecombineerde preventiestrategie ter voorkoming van astma bij kinderen met een verhoogd risico. De resultaten van het onderzoek tonen aan dat het preventieprogramma de blootstelling aan mijt, kat, hond, en voedselallergenen, maar niet aan tabaksrook kan verminderen. De reductie leidde niet tot vermindering van de astmatische symptomen in de eerste twee levensjaren, maar wel aan het einde van het tweede jaar. Wanneer we de analyse herhaalden voor jongens en meisjes apart, bleek dat meisjes wél significant minder astmatische symptomen in de eerste twee levensjaren hadden, terwijl ook de gevonden vermindering aan het einde van het tweede jaar alleen maar significant bleek in de meisjesgroep. De lage baselineconcentratie van allergenen van de mijt, kat en hond die wij maten kan het resultaat zijn van succesvolle pogingen van astmatische gezinnen om een lage allergeendruk in de woning na te streven.21 Hoewel de mijtconcentraties bij aanvang dus al laag waren, vonden wij dat kinderen met de laagste concentraties mijtallergeen (onder de mediaan) een geringere kans hadden op astmatische symptomen dan kinderen blootgesteld aan hogere mijtconcentraties.

Sekseverschillen

Een interessante bevinding was dat het positieve effect van de interventie hoofdzakelijk aanwezig was bij meisjes. Volgens ons is dit het eerste onderzoek dat rapporteert dat het klinisch effect van de preventie medebepaald wordt door het geslacht. Aangezien het hier gaat om een post-hocanalyse kunnen we geen harde conclusies trekken. We kunnen alleen stellen dat we aanwijzingen hebben dat de reactie op de interventie door het geslacht beïnvloed wordt. Voor deze hypothese is in de literatuur zeker steun te vinden. Er is onlangs een uitvoerige review verschenen over de verschillen tussen mannen en vrouwen in de fysiologie en pathologie van de luchtwegen en de productie van IgE.13 Bovendien blijkt uit onderzoek dat de effecten van blootstelling aan prikkels, zelfs in utero, door het geslacht worden gemodificeerd.14 Op basis van deze gegevens veronderstellen we dat het mannelijke en vrouwelijke immuunapparaat, dat kennelijk verschillend reageert op blootstelling aan allergische en niet-allergische prikkels, dus ook verschillend zou kunnen reageren als we deze prikkels verminderen.

Beperkingen

De gevonden verschillen kunnen het gevolg zijn van de interventie, maar ook andere verklaringen zijn mogelijk. Een belangrijke beperking van het onderzoek is immers dat stoppen met roken, het houden van huisdieren en borstvoeding nu eenmaal niet blind kunnen worden uitgevoerd. Ouders weten dat hun kind de interventie heeft gekregen en verwachten daarom wellicht zonder meer een positief effect. Rapportagebias is dus niet uitgesloten. Ook de registrerende huisartsen van de ouders in de interventiegroep kunnen niet voor de interventie geblindeerd worden; dit kan hun interpretatie van gepresenteerde symptomen beïnvloed hebben. Tegen rapportage- en diagnosebias pleit echter dat zowel de ouders als de huisartsen in de interventiegroep astmatische symptomen minder frequent rapporteerden bij meisjes dan bij jongens en het is onwaarschijnlijk dat deze vormen van bias worden beïnvloed door het geslacht.

Vergelijking met andere onderzoeken

Het is moeilijk de resultaten van ons PREVASK-onderzoek te vergelijken met dat van andere geboortecohortonderzoeken waarin de hoogrisicopopulatie anders is gedefinieerd, en de toegepaste interventie en de definitie van de uitkomstmaten verschillen. In tegenstelling tot de andere interventieonderzoeken rekruteerden wij onze onderzoekspopulatie in de eerste lijn. Daarnaast kozen wij ervoor de selectie van de risicopopulatie dusdanig op te zetten dat deze naadloos aansloot bij de dagelijkse eerstelijnsgezondheidszorg. Het onderzoek toont aan dat huisartsen en verloskundigen in staat zijn om bij routineconsulten van zwangere vrouwen een familiair risico op astma voor de ongeborene vast te stellen. Bij gebleken (kosten)effectiviteit kan de selectie van de kinderen met een hoog risico dan ook gemakkelijk en goedkoop in de eerstelijnsgezondheidszorg plaatsvinden. Voor een gedetailleerde beschrijving van de overeenkomsten en verschillen met andere interventieonderzoeken verwijzen wij naar het originele artikel in het European Respiratory Journal.16 Een belangrijk verschil met andere interventieonderzoeken is dat ons preventieprogramma zich richt op het gelijktijdig terugdringen van blootstelling aan vier omgevingsprikkels (mijtallergeen, huisdierallergenen kat en hond, voedingsallergenen en tabaksrook), terwijl de meeste andere onderzoeken zich vooral richten op eliminatie van maar één prikkel. Dat laatste kan overigens de reden zijn dat positieve effecten afwezig of minimaal zijn.10 Een Canadees onderzoek voerde een vergelijkbare interventie uit als het onze,12 maar selecteerde de kinderen vanuit een klinische setting. Aan het einde van het tweede jaar werd minder vaak astma in de interventiegroep dan in de controlegroep vastgesteld. Onze onderzoek suggereert dat vermindering van slechts één prikkel minder effectief zal zijn dan een gecombineerde aanpak. Onze bevindingen dat het niet krijgen van borstvoeding en passief roken van de moeder, onafhankelijk van elkaar, de kans op astmatische symptomen vergroten, bevestigen dat astma hoogstwaarschijnlijk een multifactorieel bepaalde ziekte is. Deze visie wordt ook ondersteund door een Zweeds onderzoek22 gericht op secundaire preventie. Hierin werd nagegaan in hoeverre leven in overeenstemming met drie preventieve adviezen – vermijden van maternaal roken, het geven van borstvoeding, en het reduceren van vochtigheid in het huis, waardoor infestatie van de huisstofmijt wordt verminderd – effect had op astma. Kinderen uit gezinnen die alledrie de maatregelen hadden toegepast hadden minder astmatische klachten dan kinderen uit gezinnen die maar één of twee van de drie maatregelen hadden toegepast.

Wij vonden geen effect van de interventie op sensibilisatie voor mijt, kat en hond. Ook het hier bovengenoemde Canadese onderzoek12 en het PIAMA-onderzoek10 vonden geen positief effect op de mate van mijtsensibilisatie. Een verklaring kan zijn dat in dit en ook in ons eigen onderzoek de interventie te laat is gestart, aangezien sensibilisatie al kan optreden in utero.23

Conclusie

Het astmapreventieprogramma dat erop gericht is om bij kinderen met een verhoogd risico blootstelling aan mijt-, kat-, hond- en voedselallergenen en aan passief roken te vermijden, vermindert het optreden van astmatische symptomen gedurende de eerste twee levensjaren niet, maar wél aan het einde van het tweede jaar. Het effect van de preventie wordt mogelijk medebepaald door het geslacht, aangezien het klinisch effect hoofdzakelijk aanwezig is bij en beperkt is tot meisjes.

Literatuur

1.↲Lenney W. The burden of pediatric asthma. Pediatr Pulmonol Suppl 1997;1513-6.
2.↲Wever-Hess J, Wever AM, Yntema JL. Mortality and morbidity from respiratory diseases in childhood in The Netherlands, 1980-1987. Eur Respir J 1991;4429-33.
3.↲Downs SH, Marks GB, Sporik R, Belosouva EG, Car NG, Peat JK. Continued increase in the prevalence of asthma and atopy. Arch Dis Child 2001;8420-3.
4.↲Upton MN, McConnachie A, McSharry C, Hart CL, Smith GD, Gillis CR, et al. Intergenerational 20 year trends in the prevalence of asthma and hay fever in adults: the Midspan family study surveys of parents and offspring. BMJ 2000;32188-92.
5.↲Tirimanna PR, Van Schayck CP, Den Otter JJ, Van Weel C, Van Herwaarden CL, Van den Boom G, et al. Prevalence of asthma and COPD in general practice in 1992: has it changed since 1977? Br J Gen Pract 1996;46277-81.
6.↲Holloway JA, Warner JO, Vance GH, Diaper ND, Warner JA, Jones CA. Detection of house-dust-mite allergen in amniotic fluid and umbilical- cord blood. Lancet 2000;3561900-2.
7.↲Holt PG, Macaubas C, Sly PD. Strategic targets for primary prevention of allergic disease in childhood. Allergy 1998;5372-6.
8.↲Exl BM, Deland U, Secretin MC, Preysch U, Wall M, Shmerling DH. Improved general health status in an unselected infant population following an allergen reduced dietary intervention programme. The ZUFF-study-programme. Part I: Study design and 6-month nutritional behaviour. Eur J Nutr 2000;3989-102.
9.↲Custovic A, Simpson BM, Simpson A, Kissen P, Woodcock A. Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001;358188-93.
10.↲↲↲Koopman LP, Van Strien RT, Kerkhof M, Wijga A, Smit HA, De Jongste JC, et al. Placebo-controlled trial of house dust mite-impermeable mattress covers: effect on symptoms in early childhood. Am J Respir Crit Care Med 2002;166307-13.
11.↲Arshad SH, Bateman B, Matthews SM. Primary prevention of asthma and atopy during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomised controlled study. Thorax 2003;58489-93.
12.↲↲↲Chan-Yeung M, Manfreda J, Dimich-Ward H, Ferguson A, Watson W, Becker A. A randomized controlled study on the effectiveness of a multifaceted intervention program in the primary prevention of asthma in high-risk infants. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154657-63.
13.↲↲Becklake MR, Kauffmann F. Gender differences in airway behaviour over the human life span. Thorax 1999;541119-38.
14.↲↲Chen Y, Dales R, Tang M, Krewski D. Sex-related interactive effect of smoking and household pets on asthma incidence. Eur Respir J 2002;201162-6.
15.↲Schonberger HJAM, Maas T, Dompeling E, Knottnerus JA, Van Weel C, Van Schayck CP. Compliance of asthmatic families with a primary prevention programme of asthma and effectiveness of measures to reduce inhalant allergens - a randomized trial. Clin Exp Allergy 2004;341024-31.
16.↲↲Schönberger HJAM, Dompeling E, Knottnerus JA, Maas T, Muris JWM, Van Weel C. The PREVASC study: the clinical effect of a multi-faceted educational intervention to prevent childhood asthma. Eur Respir J 2005:25:1-11.
17.↲Asher MI, Keil U, Anderson HR, Crane J, Martinez F, Mitchell EA, et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1995;8483-91.
18.↲WONCA CCo. An international glossary for primary care. In: Classification Committee of WONCA in collaboration with the WHO. ICHPCC-2-defined. 3rd ed. London: Oxford University Press, 1983.
19.↲Dirksen WJ, Geijer RMM, De Haan M, De Koning G, Flikweert S, Kolnaar BGM. NHG-Standaard Astma bij Kinderen (eerste herziening). Huisarts Wet 1998;41130-43.
20.↲Aalberse RC, Koshte V, Clemens JG. Immunoglobulin E antibodies that crossreact with vegetable foods, pollen, and Hymenoptera venom. J Allergy Clin Immunol 1981;68356-64.
21.↲Wijga A, Smit HA, Brunekreef B, Gerritsen J, Kerkhof M, Koopman LP, et al. Are children at high familial risk of developing allergy born into a low risk environment? The PIAMA Birth Cohort Study. Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy. Clin Exp Allergy 2001;31576-81.
22.↲Wickman M, Melen E, Berglind N, et al. Strategies for preventing wheezing and asthma in small children. Allergy 2003;58742-7.
23.↲Miller RL, Chew GL, Bell CA, Biedermann SA, Aggarwal M, Kinney PL, et al. Prenatal exposure, maternal sensitization, and sensitization in utero to indoor allergens in an inner-city cohort. Am J Respir Crit Care Med 2001;164995-1001.

Reacties

Er zijn nog geen reacties.