Praktijk

Nieuwe orale anticoagulantia

Door
Gepubliceerd
9 juli 2013
0 reacties

Artikelinfo

Editie
2013, nummer 7
Eerste paginanummer
337
Laatste paginanummer
341

Samenvatting

Eerenberg ES, Middeldorp S. New oral anticoagulants. Huisarts Wet 2013;56(7):337-41.
A new generation of oral anticoagulants has been developed over the last 10 years, the so-called new oral anticoagulants (NOACs). These agents were developed to remove the necessity for frequent monitoring of patients at risk of thrombosis. While the use of vitamin K antagonists required regular monitoring of the anticoagulant effect, NOACs have stable pharmacokinetics, which makes regular monitoring unnecessary. The European Commission has approved some NOACs for a number of clinical indications. However, this does not mean that these drugs are appropriate for all patients, because NOACs are not yet available for all the indications covered by vitamin K antagonists. Moreover, health insurance schemes do not currently reimburse the treatment costs of all approved indications. NOACS might have a different effect in patients who do not meet the inclusion/exclusion criteria of clinical trials. In addition, there is no information from patient research about what should be done in the case of bleeding or which laboratory tests should be used to monitor the blood thinning effect.

De kern

  • In Nederland zijn de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) geregistreerd en worden ze vergoed voor tromboseprofylaxe na orthopedische ingrepen en voor de preventie van herseninfarcten en systemische embolie bij atriumfibrilleren. Voor andere klinische indicaties volgt in de nabije toekomst mogelijk registratie en/of vergoeding.
  • NOAC’s zijn even effectief en veilig als de gevestigde orale anticoagulantia, de vitamine K-antagonisten, maar hebben het voordeel dat men ze in een vaste dosering kan toedienen, waardoor regelmatige controle van het bloedverdunnend effect overbodig is.
  • Er is onvoldoende informatie beschikbaar over patiënten die niet voldoen aan de in- en exclusiecriteria van de onderzoeken waarin NOAC’s zijn getest, om deze medicijnen aan iedere patiënt voor te kunnen schrijven.
  • Er zijn geen patiëntenonderzoeken verricht naar de manier waarop men het bloedverdunnende effect bij een ernstige bloeding of een spoedingreep kan couperen.

Inleiding

Al decennialang zijn patiënten voor de behandeling van veneuze trombose of voor het voorkomen van een herseninfarct bij hartritmestoornissen voornamelijk aangewezen op vitamine K-antagonisten (VKA). In Nederland gebruiken circa 400.000 patiënten VKA, voor het merendeel vanwege atriumfibrilleren.1 Voorbeelden van VKA zijn acenocoumarol (sintrom) en fenprocoumon (marcoumar). De vroegere monopoliepositie is opmerkelijk want VKA zijn lastig hanteerbaar. Multipele interacties met voeding en medicatie, en erfelijke verschillen in metabolisme leiden tot een onvoorspelbaar antistollend effect van VKA. Daardoor is er de noodzaak tot geregelde controle van de INR (international normalized ratio) en dosisaanpassingen.2 Ondanks die regelmatige controle door de trombosedienst ligt het aantal patiënten dat langdurig VKA en adequate antistollingstherapie krijgt in Nederland tussen de 70 en 80%.3 VKA kunnen daarbij de nodige (bloedings)complicaties geven. Onderzoek toonde aan dat onder 65-plussers warfarine (een VKA) boosdoener nummer 1 is als het gaat om eerstehulpbezoeken ten gevolge van medicatiegebruik.4
De nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) zijn ontwikkeld om routinematige controle van antistolling overbodig te maken. Deze medicijnen veroorzaken geen grote schommelingen in het bloedverdunnend effect, waardoor frequente bloedafname en verandering van de dosering niet nodig zijn.5 Sommige patiënten zullen dit als een belangrijk voordeel ervaren. VKA hebben als voordeel dat er decennialange ervaring is met het gebruik van deze middelen. Aangezien NOAC’s vooral in klinische onderzoeken met relatief gezonde patiëntenpopulaties zijn getest, is de informatie over hun werkingsmechanisme bij kwetsbare patiënten beperkt. Inherent aan nieuwe medicijnen is dat mogelijke nadelige langetermijneffecten nog niet bekend zijn. Na diverse grote klinische trials mogen artsen op dit moment drie NOAC’s in Europa voorschrijven: dabigatran, rivaroxaban en apixaban.1
In deze nascholing beschrijven we de werking van deze drie medicijnen, de meest relevante resultaten uit de belangrijkste fase II- en III-trials, medische indicaties waarvoor deze middelen geregistreerd zijn en wel of niet vergoed worden, en belangrijke informatie voor de dagelijkse praktijk.
De artikelen zijn verzameld via PubMed, aan de hand van de MeshTermen dabigatran, rivaroxaban, apixaban en de limits clinical trial, randomized controlled trial en/of systematic review, en met behulp van de literatuurlijsten van de gevonden artikelen.

WerkingsmechanismeN

VKA remmen stollingsfactoren door de lever (II, VII, IX en X). Deze antistollende werking is pas optimaal na enkele dagen, waardoor men bij behandeling van veneuze trombose initieel (laagmoleculairgewichts)heparine (LMWH) aan de behandeling moet toevoegen. De werking van VKA is daarbij erg instabiel, aangezien deze onder invloed staat van allerlei factoren, zoals voeding en comedicatie.2 NOAC’s grijpen aan op één specifieke stollingsfactor en door directe remming hiervan leveren zij een voorspelbaar stabiel, antistollend effect. Daarbij treedt de werking snel in gang, waardoor aanvullende initiële behandeling met LMWH niet altijd nodig is, of maar kort hoeft te worden gegeven.5 Rivaroxaban en apixaban zijn directe stollingsfactor (f) Xa-remmers (wat de xa in de naam verklaart), dabigatran is een directe trombine (fIIa)-remmer (tran: trombinereceptorantagonist). Zie [tabel 1] voor een overzicht van de belangrijkste eigenschappen met betrekking tot het werkingsmechanisme van deze NOAC’s.56789
Tabel1Belangrijkste eigenschappen van de nieuwe orale anticoagulantia 5 - 9
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
AangrijpingspuntTrombine (factor IIa)Factor XaFactor Xa
Piekconcentratie 2-4 uur2-4 uur2-4 uur
Halfwaardetijd 14-17 uur5-9 uur jonge patiënten9-13 uurbejaarde patiënten12 uur
Excretie80% urine, het overgebleven deel feces65% urine, het overgebleven deel feces 50-70% via feces, het overgebleven deel urine
Medicatie-interacties algemene adviezenVerhoogd bloedingsrisico bij: NSAID’s; trombocytenaggregatieremmers; ongefractioneerde heparine, LMWH, vitamine K-antagonisten, trombolytica
Medicatie-interactiesper NOACP-glycoproteïne-inducerende middelenProteaseremmersRifampicine; gebruik > 4 dagenAmiodaronKetoconazolKinidineVerapamilItraconazolCiclosporineTacrolimusProteaseremmersPosaconazolRifampicineDiltiazemKetoconazolNaproxen
LaboratoriumtestsHemoclot*aPTTECTAnti-fXaPTAnti-fXaPT
CouperenPCC gaf herstel van bloedverlies, maar niet van stollingstests (proefdieronderzoek, onderzoek met gezonde vrijwilligers)PCC gaf herstel van stollingstests (onderzoek met gezonde vrijwilligers) rFVIIa en PCC gaven herstel van stollingstests, maar geen herstel van bloedverlies (proefdieronderzoek)
*De hemoclot is een verdunde trombinetijd (dilute thrombin time)
LMWH = laagmoleculair gewichts heparine, aPTT = geactiveerde partiële tromboplastinetijd, ECT = ecarinestolling (clotting) tijd, anti-fXa = antifactor Xa-bepaling, PT = pro- trombinetijd, PCC = protrombinecomplex concentraat, rFVIIa = recombinant factor VIIa.

Klinische indicaties

Drie NOAC’s zijn in Nederland goedgekeurd voor de preventie van veneuze trombose na electieve knie- of heupoperaties, namelijk dabigatran, rivaroxaban en apixaban. Deze klinische indicatie wordt vergoed vanuit het basispakket. De NOAC’s zijn hiervoor geregistreerd in de volgende doseringen: dabigatran 220 mg 1 maal daags (1 dd), rivaroxaban 10 mg 1 dd en apixaban 2,5 mg 1 dd.1 De negende ACCP-richtlijnen raden aan om rondom electieve ingrepen van de knie of heup tromboseprofylaxe te geven, gedurende minimaal 10 tot 14 dagen, en het liefst tot 35 dagen.10
In Nederland worden dabigatran en rivaroxaban sinds 1 december 2012, en apixaban sinds 1 juni 2013 vergoed voor de indicatie preventie van herseninfarcten en systemische embolie bij atriumfibrilleren (dosering dabigatran 150 mg 2 dd, rivaroxaban 20 mg 1 dd, apixaban 2 dd 5 mg). Ten slotte is rivaroxaban in Europa geregistreerd voor de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) (15 mg 2 dd gedurende de eerste 3 weken, gevolgd door 20 mg 1 dd). Voor deze indicatie heeft het college van zorgverzekeringen (CVZ) echter nog geen goedkeuring voor vergoeding verleend.111
De resultaten van de klinische onderzoeken met NOAC’s zijn samengevat in [tabel 2].161213
Tabel2Resultaten uit fase II- en fase III-trials met nieuwe orale anticoagulantia 1, 6, 12, 13
Indicatie Primair eindpunt Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Primair eindpunt Ernstige bloedingen Primair eindpunt Ernstige bloedingen Primair eindpunt Ernstige bloedingen
THPVeneuze trombo-embolie en mortaliteit6,0% vs *6,7% p &lt 0,001 (non-inferieuriteit)2,0% vs *1,6% p = 0,441,1% vs *3,7% p &lt 0,0010,3% vs *0,1% p = 0,181,4% vs *3,9%RR 0,36, 95%-BI 0,22-0,540,8% vs *0,7%p = 0,54
TKP36,4% vs *37,7% p &lt 0,001 (non-inferieuriteit)1,5% vs *1,3% p = 0,829,6% vs *18,9% p &lt 0,001 (non-inferieuriteit)0,6% vs *0,5% p = 0,7715,1% vs *24,4% RR 0,62, 95%-BI 0,51-0,740,3% vs *0,6%p = 0,17
Diep veneuze trombose†Recidief veneuze trombo-embolie2,4% vs †2,1% HR 1,10, 95%-BI 0,65-1,841,6% vs †1,9% HR 0,82; 95%-BI 0,45-1,48 2,1% vs †3,0%HR 0,68, 95%-BI 0,44-1,048,1% voor beide groepen (HR 0,97, 95%-BI 0,76-1,22)Amplify-onderzoek loopt op dit moment, resultaten volgen
Longembolie†Recidief veneuze trombo-embolie2,1% vs 1,8% HR 1,12, 95%-BI 0,75-1,681,1% vs 2,2%HR 0,49, 95%-BI 0,31-0,79
AF†Herseninfarcten en/ of systemische trombose1,1% vs †1,7%RR 0,66, 95%-BI 0,53-0,823,1% vs †3,4% RR 0,93, 95%-BI 0,81-1,072,1% vs †2,4%, HR 0,88, 95%-BI 0,96-1,113,6% vs †3,5%, p = 0,581,3% vs †1,6%HR 0,79, 95%-BI 0,66-0,952,1% vs †3,1%HR 0,69, 95%-BI 0,60- 0,80
THP: totale heupprothese; TKP: totale knieprothese
De geregistreerde doseringen van de NOAC’s staan vermeld in de corresponderende tekst.
De medicamenten zijn vergeleken versus enoxaparin 40 mg eenmaal daags (1 d)* en versus LMWH/VKA (streefwaarde INR 2-3) †
Uit deze grote klinische trials komt naar voren dat NOAC’s over het algemeen even veilig en effectief zijn als VKA in het voorkomen of behandelen van trombose en het risico op bloedingen. Een belangrijk verschil is dat NOAC’s statistisch significant minder hersenbloedingen geven in vergelijking met VKA (jaarlijks risico op intracraniële bloedingen 0,7-0,8% versus 0,3%, 0,5% en 0,3% voor respectievelijk dabigatran, rivaroxaban en apixaban).141516 Belangrijke bijwerkingen van dabigatran zijn dyspepsie (in 11-12% van de gevallen) en een mogelijk verhoogd risico op hartinfarcten, hoewel die verdenking niet hard is gemaakt.14 Na een aanvullende analyse met nieuwe gegevens hield deze bevinding echter geen stand.17 Hoewel een meta-analyse met in totaal meer dan 30.000 patiënten wederom een verhoogd risico op ischemische hartziekte vond, bleek dit resultaat vooral te worden bepaald door de originele RE-LY-gegevens, aangezien dit patiëntenaantal meer dan de helft van het totale aantal patiënten in de meta-analyse bedroeg.141718 Er zijn tot nu toe geen noemenswaardige bijwerkingen van rivaroxaban en apixaban aangetoond.
Er zijn geen huisartsgeneeskundige trials verricht naar de werking van de NOAC’s.

Laboratorium monitoren

Een voordeel van NOAC’s is dat er geen reguliere laboratoriumbepalingen en dosisaanpassingen nodig zijn, zoals bij VKA. Er zijn echter situaties waarin het wel nodig kan zijn het bloedverdunnend effect te bepalen. Ervaring met een ander anticoagulantium dat in standaarddoseringen wordt toegediend, laagmoleculair gewichts heparine, heeft geleerd dat bepaalde patiënteigenschappen het nodig maken om het bloedverdunnend effect te monitoren. Voorbeelden daarvan zijn ernstig over- of ondergewicht, nierfalen, recidiverende trombose onder antistollingstherapie en een verhoogd risico op bloedingen.1920 Voordat men laboratoriumdiagnostiek toepast is het echter nodig te weten wat de wat de zogeheten ‘klinische referentiewaarden’ zijn. Met andere woorden, is er een bovengrens van een test waarbij een patiënt een substantieel risico op bloedingen heeft? En is er een ondergrens waarbij het risico op recidief trombose te hoog wordt? Bij een afwijkend testresultaat kan men dan de dosis aanpassen. Naar zowel klinische referentiewaarden als benodigde dosisaanpassingen is nog geen patiëntenonderzoek gedaan.
Het monitoren van het antistollend effect is op dit moment relevant in situaties waarin men moet aantonen of er nog enig antistollend effect is. Bijvoorbeeld wanneer een patiënt een (acute) ingreep moet ondergaan en men moet bepalen of het antistollende effect uitgewerkt is. Of bij verdenking op een overdosering of bij bloedingen, wanneer men mogelijk moet couperen. [Tabel 1] bevat een overzicht van de meest betrouwbare tests per NOAC.

Bloedingen

Bij alle anticoagulantia moet men rekening houden met een risico op bloedingen. Op dit moment is er nog geen gevalideerd beleid voor de aanpak van bloedingen bij gebruik van NOAC’s. Uit eerder patiëntenonderzoek met VKA en de nieuwe subcutane bloedverdunner idrabiotaparinux is bekend dat een relatief klein percentage patiënten (1-3%) daadwerkelijk aanvullende maatregelen nodig heeft bij het optreden van een bloeding. Redenen hiervoor zijn dat een bloeding al fatale gevolgen heeft nog voor de patiënt het ziekenhuis bereikt; dat een bloeding juist al spontaan gestopt is; of dat standaardmaatregelen in de vorm van (endoscopische/chirurgische) interventies en bloedtransfusies al afdoende zijn.2122 Hoewel gebaseerd op resultaten uit klinische trials, kunnen we hier de conclusie uit trekken dat couperen in de praktijk waarschijnlijk niet vaak nodig is.
Interventies behoren tot de belangrijkste redenen voor het couperen van anticoagulantia.2122 Bij ongeveer 10% van alle patiënten die orale anticoagulantia gebruiken moet men jaarlijks de antistollingstherapie onderbreken vanwege (chirurgische) ingrepen.23 Van dabigatran is al bekend dat ze bij tijdelijke onderbreking vanwege een ingreep evenveel bloedingcomplicaties geeft als VKA.24 De Orde van Medisch Specialisten heeft een advies opgesteld ten aanzien van het wel of niet staken van NOAC’s rondom ingrepen.9
Wanneer couperen noodzakelijk is, in het geval van een levensbedreigende bloeding of een spoedingreep die men niet kan uitstellen, is het verstandig algemene strategieën toe te passen, zoals toediening van actieve kool (alleen relevant vlak na inname van het medicijn) en toepassing van dialyse. Bij rivaroxaban is dialyse niet zinvol, aangezien het middel voor 95% plasma-eiwitgebonden is. Ook bij dabigatran en apixaban zal dit niet volledig werken, omdat beide medicijnen deels plasma-eiwitgebonden zijn.6, 7 Wat specifieke maatregelen betreft, is er nog geen patiëntgebonden onderzoek verricht naar de aanpak van bloedingen bij gebruik van NOAC’s. De enige informatie over dit onderwerp is afkomstig uit proefdierenonderzoeken en onderzoek met gezonde vrijwilligers.62125262728 In een van de onderzoeken met vrijwilligers heeft men gebruikgemaakt van protrombinecomplex concentraat (PCC, cofact).27 Cofact is een plasmaproduct dat vier stollingsfactoren bevat (II, VII, IX en X) en wordt al geruime tijd voorgeschreven voor het acuut couperen van VKA. Cofact wordt intraveneus toegediend en treedt na inspuiten onmiddellijk in werking. Een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met twaalf gezonde mannelijke vrijwilligers liet zien dat cofact rivaroxaban kan couperen, maar vond geen bewijs voor hetzelfde bij dabigatran.27 Primaire uitkomstmaat van het onderzoek was echter het herstel van stollingstests. Aangezien men nog geen onderzoek heeft verricht naar het toedienen van cofact of andere PCC’s bij patiënten met bloedingen, is dit resultaat nog niet in de kliniek bevestigd. Een ander mogelijk middel om antistollingstherapie te remmen is recombinant factor VIIa (rFVIIa). rFVIIa was effectief bij een vergelijkbaar onderzoek met vrijwilligers in het remmen van nieuwe subcutane anticoagulantia (indirecte factor Xa-remmers), maar was niet in staat tot het couperen van de trombineremmer melagatran, een voorloper van dabigatran.282930 Het is echter nog niet bij mensen met de op dit moment geregistreerde NOAC’s onderzocht. Daarbij zijn er aanwijzingen voor een toegenomen risico op arteriële trombose bij rFVIIa-gebruik.31
De verschillende proefdieronderzoeken die men heeft verricht naar het neutraliseren van nieuwe anticoagulantia laten wisselende en soms tegenstrijdige resultaten zien, wat zou kunnen komen doordat men middelen, zoals PCC’s, in verschillende samenstellingen en doseringen toepast, maar mogelijk ook omdat proefdiermodellen de werkelijke kliniek onvoldoende benaderen.3233 In [tabel 1] staan mogelijke interventies bij bloedingen onder gebruik van NOAC’s beschreven.

Toepasbaarheid van NOAC’s

Hoewel NOAC’s bewezen veilig en effectief zijn, betekent dit nog niet dat men ze aan iedere patiënt kan voorschrijven. Klinische onderzoeken naar deze medicijnen hebben gebruikgemaakt van strikte in- en exclusiecriteria. Algemene eisen die bij alle onderzoeken terugkwamen, waren een leeftijd van minimaal 18 jaar en afwezigheid van een verhoogde bloedingsneiging, ernstig leverfalen of nierfalen (creatinineklaring &lt 30 ml/min), gebruik van medicatie die tot geneesmiddeleninteracties leidt [tabel 1] en (potentiële) zwangerschap of lactatie. Op dit moment is er onvoldoende informatie beschikbaar over de vraag welke dosisaanpassingen nodig zijn bij patiënten die niet voldoen aan de in- en exclusiecriteria van de grote klinische onderzoeken. Daarom is het van belang om voor het voorschrijven van een van de NOAC’s uit te sluiten of bij patiënten sprake is van een van deze exclusiecriteria. Daarnaast dient men te blijven controleren of patiënten na verloop van tijd voor een van deze criteria in aanmerking komen. Vooral de nierfunctie en comedicatie behoeven aandacht.
Dit betekent echter niet dat deze patiëntenpopulatie nooit een van de NOAC’s kan gaan gebruiken. Deze patiënten zouden immers eigenschappen kunnen bezitten die ze niet alleen kwetsbaarder maken voor behandeling met NOAC’s, maar ook voor die met alle andere anticoagulantia. Van eerder onderzoek met VKA is bekend dat patiënten die niet aan de criteria voor onderzoeksdeelname voldoen, in werkelijkheid een groter risico op bloedingen hebben dan de gemiddelde onderzoekspatiënt.34 Een vooraf gespecificeerde secundaire analyse in het ROCKET-AF-onderzoek toonde aan dat patiënten met boezemfibrilleren en een verminderde creatinineklaring (30-49 mL/min) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie op zich een groter risico hebben op zowel herseninfarcten of systemische embolie, als op ernstige en klinisch relevante bloedingen. Een aangepaste dosering rivaroxaban (15 mg) was echter even effectief en veilig als warfarine.35
De vraag is of NOAC’s ook geschikt zijn voor patiënten bij wie sprake is van therapieontrouw. Omdat NOAC’s al na enkele dagen hun therapeutische effect bereiken, hoeft een patiënt maar een paar dagen medicatie in te nemen en zullen laboratoriumtests al snel een volledig bloedverdunnend effect aantonen, ook wanneer deze patiënt de weken daarvoor geen anticoagulantia heeft gebruikt.6 Hoewel therapietrouw bij VKA ook niet verzekerd is, zal laboratoriummonitoring bij patiënten die hun VKA onvoldoende innemen, wel aantonen of zij onderbehandeld worden.

NOAC’s in de huisartsenpraktijk

De werkgroep NOAC’s van de Orde van Medisch Specialisten heeft in opdracht van het ministerie van volksgezondheid een Leidraad opgesteld voor het voorschrijven van nieuwe orale anticoagulantia.9 Dit document is ook nuttig voor huisartsen. Naar verwachting zullen weliswaar in eerste instantie vooral medisch specialisten NOAC-therapie initiëren, maar huisartsen kunnen op diverse manieren met deze middelen te maken krijgen. Zo starten ze bij sommige patiënten met atriumfibrilleren met anticoagulante behandeling, als verwijzing naar een cardioloog volgens de NHG-Standaard niet nodig is.36 Daarnaast kunnen ze ook zorg dragen voor patiënten bij wie een medisch specialist een NOAC heeft voorgeschreven. In zo’n situatie zijn huisartsen ook betrokken bij de beoordeling of NOAC-therapie verantwoord is voor kwetsbare patiënten, bijvoorbeeld patiënten op leeftijd; met polyfarmacie; met comorbiditeit; of met (een risico op) nierfunctieverlies of dehydratie [tabel 1]. Ten slotte kunnen patiënten die VKA gebruiken huisartsen consulteren en vragen stellen over de mogelijkheid om over te stappen op een NOAC.
De belangrijkste aanbeveling uit de Leidraad9 is dat ziekenhuizen, apothekers en huisartsen binnen elke regio afspraken moeten maken over de verantwoordelijkheden rond het voorschrijven; de uitgifte van medicatie; de beoordeling van de therapietrouw; de controle van de nierfunctie; en spoedeisende situaties. De Leidraad onderstreept daarbij dat men NOAC’s niet zou moeten voorschrijven als deze zaken niet geregeld zijn. Voor een veilig gebruik van NOAC’s is het farmacotherapeutisch overleg tussen huisartsen en apothekers bij uitstek de gelegenheid om eerstelijnsafspraken op elkaar af te stemmen [tabel 1]. Daarnaast dient een voorschrijvende huisarts zich ervan te verzekeren dat er in ziekenhuizen in de regio een protocol voor calamiteiten beschikbaar is.

Conclusie

Voor patiënten met een (risico op) veneuze trombose en atriumfibrilleren was er lange tijd geen andere orale antistollingstherapie voorhanden dan VKA. VKA zorgen voor de nodige belasting bij patiënten, aangezien ze regelmatige laboratoriumcontrole van de trombosedienst vereisen. NOAC’s zijn patiëntvriendelijker dan VKA omdat men ze door hun stabiele werking in een vaste dosering kan voorschrijven, zonder dat men routinematig het bloedverdunnend effect hoeft te bepalen. Drie van deze medicijnen zijn geregistreerd in Nederland: dabigatran, rivaroxaban en apixaban. Kennis over deze medicijnen is afkomstig uit grote onderzoeken met relatief gezonde patiëntenpopulaties en informatie over langetermijneffecten is nog niet voorhanden. Er is daardoor nog onvoldoende bekend om deze medicijnen aan ieder patiënt voor te kunnen schrijven. Naast een gebrek aan kennis over laboratoriumdiagnostiek ontbreekt er verder nog informatie uit patiëntenonderzoek over de vraag hoe men moet handelen bij bloedingen. Wat het laatste betreft blijkt echter dat het risico op een bloeding die om aanvullende maatregelen vraagt in klinische onderzoeken (met weliswaar zorgvuldig geselecteerde patiënten) relatief klein is.

Dankwoord

Wij danken A.J.R. Prins (apotheker KNMP) voor het raadplegen van zijn expertise betreffende medicijninteracties van de NOAC’s dabigatran, rivaroxaban en apixaban.

Literatuur

  • 1.↲↲↲↲↲De Gezondheidsraad. Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie. http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/201207antistollingsmiddelen.pdf. 2012
  • 2.↲↲Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:160-98.
  • 3.↲Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Samenvatting medische jaarverslagen. 2010. http://www.fnt.nl/media/docs/jaarverslagen/Jaarverslag_FNT_Medisch_2010.pdf. 2011
  • 4.↲Budnitz DS, Shehab N, Kegler SR, Richards CL. Medication use leading to emergency department visits for adverse drug events in older adults. Ann Intern Med 2007;147:755-65.
  • 5.↲↲↲Van Es J, Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Buller HR. How to prevent, treat, and overcome current clinical challenges of VTE. J Thromb Haemost 2011;9 Suppl 1:265-74.
  • 6.↲↲↲↲Eerenberg ES, Van Es J, Sijpkens MK, Buller HR, Kamphuisen PW. New anticoagulants: moving on from scientific results to clinical implementation. Ann Med 2011;43:606-16.
  • 7.↲Frost C, Wang J, Nepal S, Schuster A, Barrett YC, Mosqueda-Garcia R, et al. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single-dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2012;75:479-87.
  • 8.↲Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010;104:1263-71.
  • 9.↲↲↲↲Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. www.orde.nl. 2012.
  • 10.↲Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e278S-e325S.
  • 11.↲Rijksoverheid. Nieuwe middelen tegen trombose door onderhandelingen minister Schippers tientallen miljoenen goedkoper. www.rijksoverheid.nl. 2012
  • 12.↲Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010;363:2487-98.
  • 13.↲Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010;375:807-15.
  • 14.↲↲↲Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Varrone J, Wang S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
  • 15.↲Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
  • 16.↲Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
  • 17.↲↲Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012;125:669-76.
  • 18.↲Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397-402.
  • 19.↲Boneu B, De Moerloose P. How and when to monitor a patient treated with low molecular weight heparin. Semin Thromb Hemost 2001;27:519-22.
  • 20.↲Mismetti P, Laporte S. New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. J Thromb Haemost 2010;8:621-6.
  • 21.↲↲↲Haverkamp D, Hutten BA, Buller HR, Gallus AS, Lensing AW, Prins MH. The use of specific antidotes as a response to bleeding complications during anticoagulant therapy for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2003;1:69-73.
  • 22.↲↲Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, Gent M, et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007;357:1094-104.
  • 23.↲Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:299S-339S.
  • 24.↲Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, Wallentin L, Oldgren J, Yang S, et al. Peri-procedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared to warfarin: results from the RE-LY randomized trial. Circulation 2012;126:343-8.
  • 25.↲Lambourne MD, Eltringham-Smith LJ, Gataiance S, Arnold DM, Crowther MA, Sheffield WP. Prothrombin complex concentrates reduce blood loss in murine coagulopathy induced by warfarin, but not in that induced by dabigatran etexilate. J Thromb Haemost 2012;10:1830-40.
  • 26.↲Zhou W, Schwarting S, Illanes S, Liesz A, Middelhoff M, Zorn M, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke 2011;42:3594-9.
  • 27.↲↲↲Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-9.
  • 28.↲↲Bijsterveld NR, Vink R, Van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, Meijers JC, et al. Recombinant factor VIIa reverses the anticoagulant effect of the long-acting pentasaccharide idraparinux in healthy volunteers. Br J Haematol 2004;124:653-8.
  • 29.↲Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, Van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation 2002;106:2550-4.
  • 30.↲Wolzt M, Levi M, Sarich TC, Bostrom SL, Eriksson UG, Eriksson-Lepkowska M, et al. Effect of recombinant factor VIIa on melagatran-induced inhibition of thrombin generation and platelet activation in healthy volunteers. Thromb Haemost 2004;91:1090-6.
  • 31.↲Levi M, Levy JH, Andersen HF, Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N Engl J Med 2010;363:1791-800.
  • 32.↲Pragst I, Zeitler SH, Doerr B, Kaspereit FJ, Herzog E, Dickneite G, et al. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J Thromb Haemost 2012;10;1841-8.
  • 33.↲Martin A, Le-Bonniec B, Lecompte T, Fischer AM, Emmerich J, Samama CM, et al. Evaluation of recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrate and fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model (presented at the ACC 2012 meeting as an oral presentation). JACC 2012;59:13s1:E573.
  • 34.↲Levi M, Hovingh GK, Cannegieter SC, Vermeulen M, Buller HR, Rosendaal FR. Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based. Blood 2008;111:4471-6.
  • 35.↲Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:2387-94.
  • 36.↲NHG. NHG-Standaard Atriumfibrilleren, nhg.artsennet.nl. 2009.

Reacties

Er zijn nog geen reacties.

Verder lezen